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弘明瑞在防控慢阻肺转化为肺癌中的作用

发布时间:2021-03-18 09:06:31 | 来源:【药物研发团队 2021-3-18】
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目前,我国慢性阻塞性肺疾病(COPD,简称慢阻肺)患者高达1亿人,慢阻肺不仅与心血管疾病、抑郁症、骨质疏松、感染、糖尿病和代谢综合征密切相关,还与我国恶性肿瘤发病率、死亡率位居首位的肺癌息息相关,成为仅次于脑血管疾病及缺血性心脏病的第三大杀手。世界卫生组织(WHO)将慢阻肺列为全球五大慢性非传染病之一。

《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议》(GOLD)是由美国国立心、肺、血液研究所和世界卫生组织于2001年4月首次发表,每5年修订1次,并每年进行更新。2021年更新版GOLD指南的基本原则与2020年一致,但在慢阻肺稳定期药物治疗证据方面进行了补充更新,并特别增加了慢阻肺与肺癌以及COVID-19与慢阻肺的新章节,特别强调了肺癌与慢阻肺的关系,慢阻肺是肺癌发生的高危因素。

我国《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南(2021年修订版)》在第七篇慢阻肺与合并症中阐明肺气肿和肺癌的相关性高于气流受限和肺癌的相关性,同时具有肺气肿和气流受限者肺癌风险最大。肺癌是轻度慢阻肺患者死亡的最常见原因,合并慢阻肺使肺癌患者预后更差。肺癌患者合并慢阻肺的治疗与慢阻肺常规治疗相同。

研究表明,肺癌在慢阻肺患者中颇为常见,慢阻肺患者中肺癌发病率高达16.7/1000人。虽然吸烟是慢阻肺和肺癌的共同危险因素,但慢阻肺与肺癌之间还存在独立于吸烟以外的联系。慢阻肺的遗传易感性DNA甲基化的表观遗传学改变、慢阻肺炎症和肺修复机制异常等均为肺癌发展的重要危险因素,而且气流受限和肺气肿的存在也是肺癌高发病率和高死亡率的重要危险因素,气流受限越严重,肺癌发生风险越高。

然而目前,无论是临床医生还是患者对慢阻肺与肺癌的关系以及慢阻肺转化为肺癌的认识仍然不足,关注点多放在病死率更高的恶性肿瘤上,而忽视了慢阻肺在肺癌演变过程中的重要作用,导致临床上经常发生对慢阻肺的漏诊、漏治或不诊、不治的现象。因此,深入了解慢阻肺在肺癌发生发展过程中扮演的角色以及弘明瑞在防控肺癌中的作用,并通过对慢阻肺的早期筛查、早期诊断和早期治疗,对于肺癌防控具有重要意义。

弘明瑞(噻托溴铵吸入粉雾剂)是长效抗炎碱能药物,每天只需一次吸入给药,便可有效治疗慢阻肺,特别适用于急性加重高风险患者,在防控慢阻肺转化为肺癌中发挥积极作用。

一、肺部微生物组与慢阻肺和肺癌之间的联系研究进展

慢阻肺和肺癌有着共同的致病机制。而肺部微生物组介导的慢性炎症作为慢阻肺和肺癌的共同致病因素,为慢阻肺转变为肺癌提供了新的解释。

肺部微生物组的改变与机体之间是双向关系,呼吸道的任何炎症源都会引发一系列的宿主反应,打破肺部微生物组与宿主之间的动态平衡,从而改变微生物组生长条件致使微生物菌群紊乱。紊乱的微生物菌群通过MAMP-PPR的相互作用,激活NF-κβ及STAT3等相关通路释放炎症细胞因子,介导慢性炎症以及刺激细胞增殖、血管生成、组织重塑或转移进而导致癌变,这会导致肺部微环境的进一步紊乱,从而形成一个恶性循环加剧的疾病进展。因此,一个自我放大的反馈回路使呼吸道炎症以及推动炎症的紊乱微生物菌群持续存在,可能在慢阻肺转化为肺癌中发挥重要作用。

二、慢阻肺患者肺癌高危筛查的研究进展

慢阻肺是肺癌的重要危险因素,不仅与肺癌的发病率有显著相关性,而且与肺癌死亡率也有显著相关性。近年来,利用胸部低剂量计算机断层扫描(低剂量CT)进行肺癌筛查已成为早期发现肺癌的主要手段。对慢阻肺患者进行肺癌筛查,有利于降低病死率。

目前,国内外关于在慢阻肺患者中进行肺癌的早期筛查尚无明确的指南。研究表明,肺癌在肺气肿较多的肺部区域更容易出现,肺癌与肺气肿程度最高的区域有很强的相关性,通常是在右上象限。当气流受限和肺气肿同时存在时,患者并发肺癌的风险最高。由此可见,肺气肿与肺癌的发病率和死亡率相关。慢阻肺是肺癌的危险因素可能是因为肺气肿的存在。在组织病理学分析中,鳞状细胞癌在慢阻肺和/或肺气肿中更常见。慢阻肺是侵袭性肺癌的一个可能的临床标志。从基因角度分析,在慢阻肺相关肺癌中,EGFR突变和ALK重排的发病率均较低,并且EGFR突变的出现与气流受限的严重程度呈负相关,而KRAS突变与慢阻肺疾病状态无关。

考虑到有大量证据证明慢阻肺和肺气肿是肺癌的重要危险因素,美国胸外科协会和美国国家综合癌症网络指南将慢阻肺作为一个重要的危险因素列出。de-Torres等制定了一种慢阻肺肺癌筛查评分(LUCSS)方法,以确定肺癌发病高风险的慢阻肺患者人群。该方法的评分项目包括体质量指数、吸烟数量、年龄和影像学肺气肿的存在。根据总评分,将慢阻肺患者罹患肺癌的风险分为低风险和高风险两类。

一氧化碳弥散量(DLCO)是反映弥散功能的生理指标,以单位气体分压的气体通透量来表示。其正常值为3.3~4.6ml·kPa-1/s。其临床意义是如果DLCO降低,则表示肺组织广泛损害,肺水肿,肺纤维化等。有研究者用DLCO来替代LUCSS方法中的CT评估肺气肿,在这一新的评分(COPD-LUCSS-DLCO)方法中,也是将慢阻肺患者罹患肺癌的风险分为低风险和高风险两类。

现有证据表明,气流受限和肺气肿两个因素,只有肺气肿是肺癌的独立危险因素,所以在这些慢阻肺并发肺癌的人群筛查研究中,只选择肺气肿而不是气流受限作为一项评分标准。

三、慢阻肺转化为肺癌的研究进展

越来越多的研究表明,慢阻肺具有转化为肺癌的潜在趋势,这两种疾病的发病机制具有一定的共同点,但不同机制之间错综复杂。深入探索慢阻肺到肺癌的转化机制及其相关信号通路,有助于阻断慢阻肺发展到肺癌的危险因素。

流行病学

1、烟草烟雾与空气污染

研究表明,接触烟草烟雾是慢阻肺和肺癌最常见的危险因素,受其影响的患者约占所有病例的90%。室外PM2.5暴露与慢阻肺的发生发展密切相关,空气污染是慢阻肺发展为肺癌的潜在因素,由此造成的肺癌死亡约占肺癌患者的1/4。

2、遗传易感性

研究表明,慢阻肺患者支气管上皮中表达的4个候选基因(4q31、5q33、6p21和15q25)与肺癌遗传易感性存在重叠,且这些两者共同表达的基因在慢阻肺发展为肺癌中起着重要的作用。

3、表观遗传修饰

表观遗传现象是指在不改变核苷酸序列的情况下影响基因表达的改变。表观遗传学修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA调控等。其中,DNA甲基化和非编码RNA调控在慢阻肺和肺癌的发病及其转化过程中发挥作用。

(1)DNA甲基化

在哺乳动物中,DNA甲基化主要在胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)二核苷酸中的胞嘧啶残基5'位上添加一个甲基基团,对DNA结构进行可逆修饰,修饰后的DNA会增加癌细胞的增殖。人类全基因组关联研究确定了349个CpG位点的DNA甲基化与慢阻肺严重程度和肺功能下降显著相关,影响启动子的基因转录,可能进一步导致肿瘤的增殖、迁移和侵袭。

(2)非编码RNA调控

miRNA调控是一种不直接参与蛋白质合成的小核酸分子,是表观遗传的主要介质,参与关键的转录后调控过程,通过抑制翻译或降解目标mRNA,调控细胞代谢、凋亡和组织分化等生理过程,并影响慢性炎症、DNA修复和肿瘤发生过程的启动和进展,在慢阻肺和肺癌的发生发展过程中发挥着重要的作用。

miRNA表达差异引起的分子机制与肺部的病理过程有关,导致呼吸系统疾病的发展。与非慢阻肺患者相比,慢阻肺患者的肺部肿瘤病变中miR-21、miR-200b、miR-210、miR-let7c和DNA甲基化的水平明显上调,推测上述变化是慢阻肺患者肺癌易感性增加的潜在原因。

慢阻肺转化为肺癌的机制

研究表明,与未患慢阻肺的对照组比较,慢阻肺组罹患癌症的风险增加了2.8倍。慢阻肺患者癌症风险增加的潜在机制尚不清楚,但可能涉及DNA修复损伤异常、表观遗传调控异常、缺氧诱导的炎症因子表达、细胞因子失调、端粒长度缩短和线粒体功能障碍等。

1、上皮细胞-间充质转化

上皮细胞-间充质转化(EMT)是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程,在胚胎发育、慢性炎症、组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中发挥重要作用。

在慢阻肺患者中可以观察到EMT生物标志物波形蛋白表达升高,E-cadherin和β-catenin表达降低,以及网状基底膜破裂导致的成纤维细胞蛋白质S100A4和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达升高。在非小细胞肺癌患者手术切除的组织中发现,EMT生物标志物波形蛋白、N-cadherin和S100A表达水平变化与慢阻肺患者相似。此外,EMT参与了肺上皮细胞的肥大、化生、基因突变和修饰,是促进慢阻肺转化为癌症的潜在驱动因素。

2、慢性炎症

流行病学和临床研究表明,慢阻肺是一种慢性炎症状态,涉及到非常复杂的病理过程,包括破坏肺部结构、改变肺部微环境,甚至促进恶性肿瘤发展。从病因上分析,大约25%癌症与慢性炎症和感染有关。慢性炎症与肿瘤发生的各个过程相关,包括细胞转化、促进、存活、增殖、侵袭、血管生成和转移。然而,慢性炎症在慢阻肺转化为肺癌的具体机制仍不完全清楚。

慢阻肺的炎症特征主要是浸润迁移的白细胞产生细胞毒性介质,如活性氮氧化物(RNOS)、干扰素、环氧合酶2(COX-2)MMP、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等。在肿瘤微环境中,异常的细胞因子信号传导可以驱动癌细胞增殖生长和分化。

炎症介质还可以诱导机体氧化应激反应,例如肿瘤微环境中的RNOS使正常基因形成DNA加合物导致基因突变,直接或间接影响细胞周期。此外,慢阻肺患者中COX-2表达水平升高导致前列腺素E2合成增加,加重气流阻塞,增加致癌风险。

3、DNA损伤修复异常

抑癌基因突变及其DNA修复途径受损,导致肿瘤发生和发展。DNA修复途径包括核苷酸切除修复、碱基切除修复、DNA错配修复、同源重组修复和非同源末端连接途径。在慢阻肺和肺癌患者中,活性氧增加、单链断裂和碱基位点基因改变等因素会引起DNA损伤加重。相比之下,慢阻肺患者的体细胞突变频率和微卫星不稳定性更高,可发现更高水平的DNA损伤聚集。研究表明,当单个DNA修复蛋白的敲除与突变结合时,肺癌的风险会显著增加。此外,慢阻肺导致的气流受限会使致癌物难以从气道清除,诱发DNA修复错误、癌基因激活和抑癌基因受损,增加呼吸道的致癌性。

4、免疫系统受损

研究表明,在慢阻肺患者中存在T细胞调节异常和T细胞衰竭两种免疫反应改变,这些变化会引起免疫系统损伤。肿瘤细胞可以通过自身变异、改变抗原和阻断凋亡信号等途径逃避机体免疫监测,引起宿主的免疫抑制。此外,程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)在衰竭T细胞中的表达与慢阻肺患者免疫功能的改变有关。在非小细胞肺癌患者中,PD-1与PD-L1结合抑制了T细胞的免疫活性,使肿瘤细胞逃避免疫攻击,进而诱导肿瘤发生。

CD4+T细胞可分化为Th1、Th2、Th17和Treg细胞,其中Th1细胞和Th2细胞具有促进肿瘤与抗肿瘤调节作用,而Th17和Treg细胞具有促炎与抗炎调节作用。研究表明,慢阻肺与肺癌的转化过程与Th1/Th2和Th17/Treg平衡影响的免疫调节有关。此外,慢阻肺患者中的气道巨噬细胞转化为M2型,该状态有利于在肿瘤微环境内释放趋化因子诱导炎症反应。

慢阻肺患者肺部长期暴露于病原体下会影响先天免疫系统和适应性免疫系统。Toll样受体(TLR)主要参与识别并触发针对病原体攻击的先天性免疫反应。TLR途径失调可导致炎症增加,诱导肿瘤发生。此外,TLR4通过调节结构细胞中NADPH氧化酶3的表达来维持肺部氧化还原的平衡。

5、氧化应激

氧化应激可诱导产生致癌脂质过氧化物,改变细胞外基质使防御机制失活。氧化应激与细胞中的线粒体功能状态密切相关,线粒体功能损害导致DNA损伤和慢性炎症增加,从而增加致癌风险。在慢阻肺中,Pinkl-Parkin通路激活后,泛素降解分子的转位受损,导致线粒体功能异常。

研究表明,慢阻肺可能通过诱导超氧化物歧化酶2(SOD2)增加氧化应激水平使肺癌发生的风险增加。

6、肿瘤血管生成

肿瘤新生血管生成是肿瘤发展的特征之一。血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子2(FGF-2)属于血管生成细胞因子,可以刺激现有血管中的内皮细胞迁移和增殖,生成新的血管。在慢阻肺的炎症组织中通常是缺氧状态,机体通过上调VEGF和FGF-2来促进缺氧诱导因子1(HIF-1)表达进而诱导血管生成。RAS家族蛋白突变通过HIF-1转录元件激活PI3K/AKT通路,从而增加VEGF的表达。此外,GIF-1激活表皮生长因子(EGF)导致VEGF过表达,EGFR基因的激活能够诱导新生血管生成。

血管紧张素转化酶2(ACE2)是肾素-血管紧张素系统(RAS)中重要的活性肽,其在血管内皮、肺泡上皮细胞、肺血管的平滑肌细胞和支气管上皮细胞中以膜结合蛋白的方式高表达。血管紧张素II(Ang II)RAS系统中的一种具有多功能生物活性的八肽,ACE2将Ang II水解为血管扩张性七肽Ang(1~7)Ang(1~7)激活G蛋白偶联受体Mas发挥抗炎和抗重塑作用。ACE2/Ang(1~7)/Mas轴常起到反调节ACE/Ang II/AT1轴的作用,如调节炎症、细胞增殖和纤维化作用等。研究表明,在慢阻肺大鼠模型中发现ACE2 mRNA表达降低、ROS升高和炎性细胞因子水平升高。ACE2可能通过p38 MAPK和NF-κβ途径调节炎症细胞募集和炎症细胞因子释放,进而延迟肿瘤的生长和转移。

药物治疗

临床上干预慢阻肺转化为肺癌的药物治疗主要用于控制慢阻肺症状及有利于病情好转,常用药物包括支气管扩张剂、广谱抗炎药物和靶向药物等。

1、支气管扩张剂

支气管扩张剂分为β2受体激动剂和抗胆碱药物。弘明瑞(噻托溴铵吸入粉雾剂)是长效抗炎碱能药物,每天只需一次吸入给药,便可有效治疗慢阻肺,特别适用于急性加重高风险患者。

2、广谱抗炎药物

临床上针对改善慢阻肺炎症反应的广谱抗炎药物主要是吸入皮质类固醇(ICS)。但有研究表明,ICS并未有效降低肺癌的发病率,这可能与慢阻肺的致癌作用不能仅通过慢性炎症的改变来解释。

长效抗胆碱能药物(LAMA)+长效β2受体激动剂(LABA)ICS三联疗法可以使中或重度慢阻肺患者加重率降低,改善肺功能,降低肺癌发生率。

3、靶向药物

(1)磷酸二酯酶4抑制剂

磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂也临床上针对改善慢阻肺炎症反应的药物,可明显抑制TNF-α的合成和释放,减少慢阻肺患者的气道炎症和支气管收缩。

(2)IKB激酶抑制剂

IKB激酶(IKK)抑制剂通过抑制NF-κB信号通路抑制TNF-α、IL-8等炎症因子释放,有望成为治疗慢阻肺的药物。

(3)酪氨酸激酶抑制剂

部分非小细胞肺癌患者无法手术治疗的原因是合并慢阻肺,此类患者预后较差,临床上主要应用酪氨酸激酶抑制剂等靶向药物,延长患者生命周期,降低疾病死亡率。

(4)免疫检查点抑制剂

非小细胞肺癌合并慢阻肺患者对免疫检查点抑制剂(ICIs)的敏感性高于单纯非小细胞肺癌患者,因此临床上常将ICIs(PD-1/PD-L1抑制剂)用于非小细胞肺癌合并慢阻肺患者的治疗,可以显著降低非小细胞肺癌患者的死亡率。

(5)新型药物传递系统

研究表明,纳米粒、脂质体和树枝状大分子等可以逃避黏膜纤毛清除并可以准确到达治疗部位发挥作用,在疾病治疗中发挥重要作用。

综上所述,通过认识与慢阻肺和肺癌有关的常见信号通路,希望针对慢阻肺潜在疾病提出有效的治疗策略,并且可以降低慢阻肺转化为肺癌的风险。尽管已经确定了这两种疾病之间存在一定的联系,但是用于预防慢阻肺患者发展为肺癌的治疗方法仍然有限,而且药物的多中心临床研究证据相对缺乏。进一步研究阐明慢阻肺转化为肺癌的过程及确定分子靶标迫在眉睫,需要挖掘慢阻肺与肺癌之间的分子联系,针对分子靶标研究开发出靶点药物,为慢阻肺转化为肺癌的干预提供预防、筛查和药物治疗等方面的有力支持。

慢阻肺与肺癌具有共同的危险因素,包括烟雾和表观遗传变化等,但这些因素是否一定使慢阻肺转化为肺癌还待进一步的研究。其中,慢性炎症和氧化应激的增加最可能驱动慢阻肺转化为肺癌。慢阻肺是一种极其复杂的肺部疾病,转化为肺癌的分子机制并不是孤立地起作用,而是相互交织在一起。例如,慢性炎症可导致慢性有丝分裂,并增加内源性DNA损伤和基因突变;氧化剂和抗氧化剂失衡会导致自由基破坏DNA。然而,目前尚不清楚慢阻肺患者肺癌发病率增加的确切机制,但这两种疾病在分子水平上密切相关。改善慢阻肺患者肺气肿、气流受限症状,不仅是治疗慢阻肺的重要手段,也是防控慢阻肺转化为肺癌的重要方法,弘明瑞在这些方面都能发挥积极作用。

 

文献资料

1、2021年更新版《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议》(GOLD)

2、《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南(2021年修订版)》

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5、郑杰等,肺癌与慢性阻塞性肺疾病的共病研究进展,国际呼吸杂志,2018,38(18)1437~1440

6、吴漫等,慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的研究进展,中华肺部疾病杂志(电子版)2019,12(5)646~649

7、周金花等,Treg/Th17在慢性阻塞性肺疾病合并肺癌中的相关研究进展,中华肺癌杂志,2019,22(12)794~797

8、董凌云等,慢性阻塞性肺疾病患者肺癌高风险筛查的研究进展,国际呼吸杂志,2020,40(2)141~145

10、周雯敏等,慢性阻塞性肺疾病转化为肺癌的研究进展,药学学报,2020,55(7)1410~1418

11、王娅洁等,肺部微生物组通过炎症反应介导慢性阻塞性肺疾病转化为肺癌的研究进展,遗传,2021,43(1)30~39


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