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脑肠菌轴及相关疾病

发布时间:2021-04-23 17:30:05 | 来源:【药物研发团队 2021-4-23】
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人体肠道内的菌群参与了许多生理功能的维持和疾病的发生。作为大脑和胃肠功能互相调节的重要桥梁,脑-肠轴功能的正常发挥是肠道菌群维持稳定的条件。脑-肠轴紊乱可激活肠黏膜免疫,对肠道菌群产生影响,使菌群结构发生改变。反之,肠道菌群结构改变亦会影响神经系统发育,导致脑-肠轴功能紊乱,其中迷走神经和血清代谢物质在脑-肠功能的调节中发挥重要作用。

焦虑、抑郁、肥胖、自闭症、胃肠运动障碍、功能性便秘、肠易激综合征、炎性肠道疾病、肝性脑病糖尿病、帕金森病、阿兹海默病、多发性硬化病等许多疾病都被发现与肠道菌群异常有关。近年来许多研究表明,脑-肠之间存在着一个复杂的神经-内分泌互通渠道。脑-肠轴是胃肠道功能与中枢神经系统相互作用的双向调节轴。其中,神经-内分泌-免疫网络是其重要的连接方式。

随着神经胃肠病学的不断发展,肠脑的概念和研究也越来越深入。在胚胎发育的过程中,颅脑与肠脑都发源于早期胚胎的神经嵴。随着胚胎发育,一部分进入中枢神经系统,另一部分变成肠神经系统。两个系统通过迷走神经相连。肠脑位于食管、胃脏、小肠与结肠内层组织的鞘中,含有神经细胞、神经传递质、蛋白质和复杂的环行线路。长期以来,肠道被误以为仅能控制消化和蠕动,但殊不知肠道拥有比脊柱或中枢神经系统更多的神经元,肠神经系统通过迷走神经直连颅脑,肠脑负责向颅脑递送全身所需95%的五羟色胺和50%的多巴胺。很多行为表现并不一定是来自于颅脑的意愿,而可能取决于我们的肠神经系统和肠道微生物。因此,研究肠道菌群与脑-肠轴功能相互作用影响,对于认识并干预相关疾病的发生和发展具有重要意义。

一、肠道菌群

微生物几乎可以在任何环境中发现。生活在人类身上的微生物以肠道生微态系统中发现的微生物最多。成年人肠道微生物组由比人类宿主有更多的基因组成,通常跨越整个分类树的60多个属。肠道微生物中以细菌的数量最多。肠道不同部位细菌的种类和数量不同。生活在肠道不同部位的细菌组成随年龄、体重、地理位置和饮食习惯而变化。

肠道中聚集着大量的肠道菌群,成年人体内约有100万亿个细菌,其中80%存在于肠道。肠道菌群是肠道功能的重要组成部分,肠道细菌具有维持宿主肠道微生态平衡、调节肠道动力、提高免疫功能、影响营养物质的吸收等多种重要的生理功能,并通过抑制病原体生长、产生益代谢产物、分泌毒素等影响人体健康。

正常的肠道菌群主要由厌氧菌组成,其数量是需氧菌和兼性厌氧菌总数的100~1000倍。目前,已经发现胃肠道至少包括9个细菌门,而肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭杆菌门、变形菌门和Verrucomicrobia菌门6个门的细菌组成。其中98%的菌群可归于厚壁菌门(64%)、拟杆菌门(23%)、变形菌门(18%)和放线菌门(3%)4个细菌门。

越来越多的证据表明,肠道微生物几乎作为一个额外的器官积极参与塑造和维持人体的生理活动。肠道微生物群的组成与许多健康益处相关,包括维持肠道匀浆状态、抵御病原体和适当的免疫反应。人体肠道微生物群通常是稳定的,并对短暂的干扰具有抵抗力。然而,肠道的微生物组成或活性可由多种因素改变,包括激素变化等内部因素,或饮食、抗生素和压力等外部因素。当肠道菌群平衡时,人体可保持健康状态;但当在某些因素的刺激下,宿主与肠道菌群的平衡状态被打破,导致肠道菌群失调而引发疾病。

许多胃肠道疾病,如肠易激综合征和炎症性肠病等,与这种微生物种群的不平衡有关。此外,微生物群多样性和组成的差异与肠外疾病有关,范围从肥胖、哮喘到各种脑部疾病。肠道微生物群有助于分解食物,并在分解过程中产生可直接影响宿主细胞生理学的代谢物,包括脑细胞。此外,对病原菌的免疫反应产生细胞因子和淋巴因子,可影响大脑生理学。由于神经系统是宿主功能的主要调节器,这使得微生物能够影响广泛的复杂生理过程。提高对细菌分子如何作用于神经系统的机制的理解,可以改进治疗行为和神经疾病的方法。

最新的研究还提供了关于肠道微生群影响大脑功能和行为的有力证据,证实了肠道微生物群功能失调与行为及神经生理功能障碍相关。此外,肠道微生群在维持免疫和代谢平衡中发挥重要作用,功能失调的肠道微生物会导致炎症,其炎性介质从外周到达中枢的途径可通过迷走神经,亦可从周围器官直接通过血脑屏障。肠道屏障失衡可诱发免疫紊乱。

肠道微生物通过神经、免疫和内分泌途径与中枢神经系统沟通交流,从而影响大脑功能和行为。无菌动物模型、病原体感染、益生菌干预或抗生素处理的动物研究表明,肠道菌群在调节焦虑、情绪、认知和疼痛等方面发挥重要作用。因此,调节肠道菌群已经成为预防和治疗错综复杂的中枢神经系统疾病的新兴策略,而且表现出巨大的潜力。

二、脑-肠轴

“脑-肠轴”被称作是人类的“第二大脑”,是中枢神经系统与胃肠道之间通过神经、内分泌、免疫等多个方面进行双向调节的信号传导通路。对胃肠道的调控主要通过中枢神经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)、肠道内神经系统(ENS)的相互作用来实现。中枢神经、自主神经和肠神经能调控神经和内分泌细胞,分泌激素和神经递质等脑肠肽,兴奋或抑制胃肠靶细胞或效应细胞,引起胃肠平滑肌运动;下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴也对胃肠功能进行调节,形成上下双向调节环路。

脑肠肽是由CNS、ENS和胃肠道内分泌细胞所分泌的一类小分子多肽物质,是脑-肠轴各通路作用的物质基础,同时也是脑-肠轴的重要作用靶点,因此对胃肠功能的调节极为关键。脑肠肽既存在于胃肠道,也存在于脑组织中,同时具有神经递质和神经激素两种作用,是脑-肠轴双向调节的媒介,对胃肠运动起着关键作用。脑肠肽种类繁多,兴奋性脑肠肽主要包括胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)Ghrelin等,其主要作用是促进胃肠动力学;抑制性脑肠肽主要包括血管活性肠肽(VIP)、生长抑素(SS)等,其主要作用是抑制胃排空和肠道内容物的转运;其他脑肠肽还包括P物质(SP)5-羟色胺(5-HT)、一氧化氮(NO)等,都与胃肠运动存在密切联系。

三、脑肠菌轴

-肠轴的概念起源于胃肠道的内分泌学领域和消化性的激素调节发现。从那时起,脑-肠轴已被证实可以维持胃肠功能、食欲、体重调节等几个系统的动态平衡。传统的脑-肠轴概念不能完全概括胃肠道健康维持或病理作用机制。最早发现肠道微生物对大脑功能起作用的是泻药和口服抗生素对肝性脑病患者的有益作用。肠道微生物作为脑-肠轴中一个相对较新的参与者,考虑其作为该系统中重要的调节器之一是合乎逻辑的。

胃肠道腺体、免疫细胞在以上神经调节作用下分泌胃肠激素、细胞因子,改变肠道环境,致使肠道菌群组成及功能发生变化。肠道菌群的变化反过来可通过神经途径(神经递质)、免疫途径(细胞因子)和神经内分泌途径(激素)等多种方式影响神经系统和胃肠功能的改变,所以肠道菌群与传统的脑-肠轴发生复杂的交互调控关系,即产生“脑肠菌轴”(BGMA)概念。脑肠菌轴由脑-肠轴、相关内分泌和免疫系统、肠道菌群构成,各成分相互作用,构成复杂的反馈性网络,整合与协同胃肠道生理功能与病理过程。

正常菌群保护机体免受有害微生物的渗透,在肠壁完整性、先天免疫、胰岛素敏感性、新陈代谢等方面有许多功能,而且它与大脑功能也有交互作用。人们已经认识到肠道微生物群对大脑有直接影响,大脑也会影响微生物群。这个双向的脑-肠轴由微生物群、免疫系统和神经内分泌系统以及自主神经系统和中枢神经系统组成。肠道是人体内神经元数量最多的部位,仅次于大脑,因此也将其称为肠脑或腹脑。随着研究的不断深入,肠道菌群通过脑-肠轴与大脑进行沟通已经变得很清楚。

四、脑-肠菌轴之间的信号传导及相互作用

肠道微菌群通过神经、免疫和内分泌途径与中枢神经系统沟通交流,从而影响大脑功能和行为。无菌动物模型、病原体感染、益生菌干预或抗生素处理的动物研究表明,肠道菌群在调节焦虑、情绪、认知和疼痛方面发挥重要作用。因此,调节肠道菌群已经成为预防和治疗错综复杂的中枢神经系统疾病的新兴策略,而且表现出巨大的潜力。

大脑和肠道之间有三个主要的沟通渠道:神经系统、免疫系统和内分泌系统。循环系统和淋巴系统也起辅助作用。每个系统的沟通交流方式各不相同,它们都拥有自己独特信号传导途径和独特的传导介质;但互相之间也需要相互协调,因此它们也拥有一些共同的信号分子。

为了使肠脑与大脑之间的信号传导保持顺畅,神经系统、免疫和内分泌系统系统三个主要的沟通交流系统拥有各自的主要任务以及不同的信号传导途径和不同的信号传导介质。

主要传导途径

1、神经系统

神经系统负责向大脑传递信息。它使用一种称为神经递质的化学物质进行交流。它的沟通风格为快速而且点对点,但是短效。

神经系统有两个主要部分:由脑和脊髓组成的中枢神经系统以及外周神经系统。

外周神经系统可以分为躯体神经、交感神经、副交感神经和肠道神经等部分。为了维持脑-肠健康,外周神经系统的所有部分都必须协同、有效、平衡地运行,彼此之间互相沟通并与中枢神经系统进行交流。

(1)躯体神经系统

躯体神经系统影响人体的行为动作,在脑-肠信号传导及对肠道菌群的控制中起着重要作用;

(2)交感神经系统

交感神经系统被俗称为“战斗或逃跑”系统。当压力超过阈值,迫使我们的大脑和身体采取行动时,不管我们想不想,这个系统都会接管。当这种情况发生时,交感神经系统会优先处理。换句话说,当它被激活时,所有其它系统都被搁置一旁。激活这一系统的压力可以是来自身体外部的(如生活压力、工作压力,交通堵塞、被袭扰等),也可以是来自身体内部的(比如肌肉紧张、导致肠道持续炎症的饮食习惯等);

(3)副交感神经系统

副交感神经系统也被俗称为“吃喝与生殖”系统。这个系统就是生活的真正意义所在。当副交感神经系统持续地工作时,我们就会达到我们所追求的健康,快乐和平衡的状态。想要健康和快乐,就应该将交感神经反应转化为副交感神经反应。

2、免疫系统

免疫系统负责随时准备集结防御力量,对抗体内健康平衡受到的威胁。它使用一种称为细胞因子的蛋白质分子来发出求救信号。它的特点为反应快速,但是其急性的化学作用可能足以引起组织损伤。

人体的免疫系统包括延伸到我们全身的淋巴结和淋巴管。当我们不小心被割伤时,免疫细胞会迅速赶来救援,它们的活动会让我们发热、发红和肿胀。这是我们必须在被割伤的局部打赢的一场战斗,如果打不赢,那么它就可能发展成全身性的炎症。

免疫反应从感染部位开始,并可从那里扩展。巡逻中的免疫细胞发现外来细菌,使用抗体标记它们。抗体是免疫系统的主要工具,将自身附着在病原体的表面被称为抗原的特定分子上。一旦被标记后,它们将被围捕或杀死。免疫系统使用细胞因子来传递威胁信号并协调其它免疫细胞的反应。

细胞因子是小分子蛋白质,可以将信号从一个细胞传递到另一个细胞。每当检测到病原体时,免疫细胞就会产生细胞因子。肠道内壁细胞也可以产生细胞因子,这意味着几乎胃肠道的每个细胞都可以引发免疫反应。脂肪酸和细胞因子等免疫因子激活小神经胶质细胞,这是大脑中的免疫细胞,它可以帮助抵抗病原体,也可能导致焦虑或抑郁。

肠道微生物也可以产生细胞因子。这些微生物中的一部分可以直接与我们的免疫系统对话,这可能有坏的也有好的方面。坏的方面是病原微生物可以促进炎症,好的方面是有益微生物可以直接或间接通过帮助治愈发炎的肠道黏膜来降低炎症。

一些细胞因子是促炎症性的,而另一些是抗炎症性的,这两类细胞因子应该保持平衡,如果天平长期倾向于促炎症性,那么随着时间的推移就会出现抑郁和焦虑。事实上,研究表明,注射某些细胞因子就可以诱导动物出现抑郁样行为。当病原体出现时,免疫细胞也会产生细胞因子。这些信号迅速到达肠道中的神经细胞,然后通过迷走神经传递到大脑。

因此,我们的免疫系统可以作为肠道微生物与大脑交流的关键通道,将肠道微生物的活动信息立即传递给神经系统,从而迎接微生物的挑战。它比内分泌反应更快,更直接。如果病原体被认为足够危险,那么最终结果就是清除病原体,包括呕吐和腹泻等方式。这是清除病原体最简单的方式,但确实有效。这也是免疫系统维持平衡的方式,它必须随时准备杀死入侵者或被感染的细胞,同时它必须给那些看起来健康的细胞放行。当免疫系统确定感染已被清除时,它需要冷静下来并回复到警觉状态。

不幸的是,免疫系统并不总是这样。免疫系统对病原体作出反应时所经历的炎症可能引起心理问题的发生。压力可以改变免疫系统反应的有效性。人体的免疫系统一直在利用抗体,就好像它们识别外来微生物的“通缉令”。但是在压力情况下,抗体的作用会降低,这就降低了监视水平,使得病原体偷偷潜入并获得立足点。一旦这样,它们可能导致感染或使我们的肠道发生肠漏。

简而言之,我们的身体在应对压力的时候会阻碍我们的免疫系统。如果压力持续存在且压力反应持续时间过长,那么肠漏可能会引起进一步的炎症,从而引发致命的恶性循环,病情也可能越来越严重。

3、内分泌系统

内分泌系统负责监控和管理人体的生长和新陈代谢。它的组成腺体通过将激素分泌到血液中进行通信,从而向全身发送信号。它的运行速度比神经系统和免疫系统系统更慢、更温和、更系统,但是作用时间更长。

迷走神经在细菌与大脑的相互作用中发挥关键作用。迷走神经通过下丘脑连接到大脑。下丘脑大概有芸豆的大小,是边缘系统的一部分,也是调节情绪、动力、饥饿和睡眠的中心。

下丘脑是大脑和腺体之间的连接,它连接着我们的神经系统和内分泌系统。它可以通过采集血液样本的特殊神经细胞延伸到血脑屏障之外,以检测炎症的迹象。

在我们的肠道中,免疫细胞会剪断识别细菌的片段,这些片段可作为识别有益菌和致病菌的身份标签,并通过血液和淋巴系统携带它们。下丘脑会对好的和坏的细菌标签做出反应,但是对病原菌标签做出的反应更强烈而持久,它会向垂体和肾上腺传递警报信号。下丘脑、垂体和肾上腺这三个器官构成我们熟知的HPA轴,这是肠道和大脑之间交流的一个主要网络。当检测到炎症时,HPA轴会释放皮质醇和其它激素,以应对压力。这种反应有助于情绪调节,许多抑郁或焦虑的人HPA轴都有问题。解决HPA轴的问题可以在一定程度上缓解抑郁和焦虑。

肠道神经系统

肠道神经系统是在人体肠道中发挥作用的神经系统,它与神经系统的其它部分紧密相连,但是有一套自己独立的运行规则。肠道神经系统,包括人体的肠道菌群,掌握着清除人体可能正在经历的任何慢性压力反应以及使人体保持健康的体内平衡的关键。

交感神经系统、副交感神经系统和肠道神经系统都是自主运行的神经系统,不需要大脑下达指令就可以自主运行。肠道蠕动和其它肠道运动只受肠道神经系统控制,即使将肠道到大脑的所有神经切断,肠道仍然会按照自有节律自主地运动。

肠道神经系统通过脊髓和迷走神经连接到大脑,迷走神经是肠道与大脑之间主要的双向沟通通道。迷走神经从人体的大脑通过人体的躯干蜿蜒而下,最终到达身体的各个内脏器官,包括肠道。在肠道,迷走神经将神经纤维像分枝藤蔓一样从上到下分布在消化系统的各个部位。

神经递质

信号在整个神经系统中的传递得益于神经递质。这些神经递质在所有生命形式中发挥作用。神经递质是神经元之间或神经元与效应器细胞如肌肉细胞、腺体细胞等之间传递信息的化学物质。根据神经递质的化学组成特点,主要有胆碱类(好乙酰胆碱)、单胺类(去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺)、氨基酸类(兴奋性递质如谷氨酸和天冬氨酸;抑制性递质如γ氨基丁酸、甘氨酸和牛磺酸)和神经肽类等。在神经元的信息传递过程中,当一个神经元受到来自环境或其他神经元的信号刺激时,储存在突触前囊泡内的递质可向突触间隙释放,作用于突触后膜相应受体,将递质信号传递给下一个神经元。神经递质主要以旁分泌方式传递信号,因此速度快、准确性高。递质信号的终止可依赖于突触间隙或后膜上相应的水解酶分解破坏,或者被突触前膜特异性递质转运体重摄取。

在肠道神经系统网络中,细菌忙于制造化学物质来相互交流,其中许多与神经系统中的神经递质物质相同。肠道中的细菌既能分泌神经递质,也能对神经递质作出反应,包括多巴胺、5-羟色胺和γ-氨基丁酸,所有这些都在大脑中发挥抗抑郁的作用。这可能也是肠道细菌影响人们情绪的主要途径之一。许多信号分子被人体和人体肠道内的微生物所共用。

为什么细菌会产生如此多的神经递质呢?一种理论认为,这些细菌想要控制我们对食物的渴望。例如,如果我们吃大量的甜食喂养我们肠道中嗜糖的细菌,比如链球菌,它们狼吞虎咽之后会产生多巴胺。很快,我们就会将这些甜食与我们的快乐联系起来,建立起一种新的渴望。也就是说,细菌会利用自己的神经递质强迫我们为它们提供它们所需要的食物。

细胞因子

细胞因子是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。细胞因子一般通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应,调控免疫应答。细胞因子(CK)是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质,具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC多能细胞以及损伤组织修复等多种功能。细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。

激素

激素是高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌入血的化学信息物质,它通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。由内分泌腺或内分泌细胞分泌的高效生物活性物质,在体内作为信使传递信息,对机体生理过程起调节作用的物质称为激素。它是我们生命中的重要物质,对机体的代谢、生长、发育、繁殖、性别、性欲和性活动等起重要的调节作用。

三个情绪中心

脊髓向上延伸的部分是脑干,其下端与脊髓相连,上端与大脑相接。在那里,有几个特殊的中心,产生控制人们情绪的神经递质。其中一个情绪中心叫做蓝斑,这是脑中合成去甲肾上腺素的主要部位,让我们保持觉醒和集中注意力。为了应对压力,蓝斑会提醒我们的杏仁核,杏仁核负责处理恐惧。如果压力持续存在或增加,你就会从警觉变为焦虑甚至恐慌。

另一个情绪中心是位于脑干中缝附近的狭窄区域内的数个核团,称为中缝核。中缝核产生5-羟色胺并将其分配到杏仁核、下丘脑、蓝斑和前脑,影响觉醒,认知和情绪。当这个情绪中心不能正常工作时,它会导致睡眠中断并改变我们对饥饿和疼痛的感知,它也可能导致抑郁。

第三个情绪中心是中脑腹侧被盖区,产生多巴胺,这种神经递质与大脑的奖赏系统有关。比如,当你中奖的时候,一股多巴胺会涌入你的大脑,让你感到快乐。多巴胺与情绪、动机和成瘾有关。我们的中脑腹侧被盖区出现问题可能导致焦虑和抑郁。

脑干周围的许多其它中心也都相互作用,在整个大脑中传递复杂的信息,有时会使我们情绪高涨,有时又可能会破坏我们的情绪。所有这些都是相互联系的,如5-羟色胺和多巴胺这样的神经递质可以让我们快乐,而缺乏它们会让我们抑郁或焦虑。我们肠道内的微生物可以制造它们。

寻求自我平衡

神经系统、免疫系统和内分泌系统都有一个共同点:它们都在寻求一种动态平衡的状态。动物通过心率、激素、血压、免疫反应以及许多其它生物系统来补偿外部的变化,以调整自己的生理机能来适应环境。

稳定内部环境的生物学必然性被称为内稳态或自我平衡,它是所有生物体的基础,包括细菌。内稳态控制着生物体的方方面面。例如,无论我们身在何处或正在做什么,我们的心率和呼吸频率是身体保证氧气水平保持在健康范围内的方式。

一个经典的内稳态系统是温度调节。就如同现代家里的智能温控系统一样,当房间温度低于设定值时,它就会打开加热器开启制热模式,而当房间温度高于设定值时,就会打开空调开启制冷模式。同样,我们的体温要保持在约37℃左右,太冷了,我们会发抖,产热;太热了,我们会出汗,散热。这就是内稳态保持自我平衡并且让我们以及我们的微生物群落保持健康活力的方式。

大多数时候,我们的身体可以很轻松地保持体内平衡,但有时候我们可能会失去平衡。当这种情况发生时,我们的大脑会收到警报,我们会感到一丝丝的焦虑。如果这个过程持续很长时间,就可能表现为抑郁症。如果我们不知道问题出在哪里,就很难解决它。

我们的肠道菌群也在努力维持稳态,它们努力的维持稳定的核心菌群组成,当菌群稳态达到最佳状态时,很难被改变。我们的饮食会鼓励不同类型的细菌的生长,但是在两餐之间,我们的核心菌群会重新出现。长期不良饮食或者短期大量使用抗生素都会导致菌群稳态的破坏。肠道菌群与我们的身心健康密切相关,保持肠道菌群的稳态,可以让我们更健康,更快乐。

为了理解肠脑系统如何相互协调,让我们以2000年发生在加拿大安大略省沃克顿镇的事件为案例来详细分析。2000年,该镇在遭受了一次严重洪水灾害后,饮用水受到空肠弯曲杆菌等的污染。2300人因此患上严重的肠道感染疾病,其中很多人最终发展为肠易激综合征。之后,在2011年发表的一个长达8年的研究中,科学家们发现了一个魔性的现象:这些持续性的肠易激综合征患者,比一般人更容易抑郁和焦虑,直到今天这种影响仍然存在。其实,这样的事件在生活中并不罕见,像这样的感染导致每年数千万人发生肠易激综合征和抑郁。这充分表明长期接触病原体会导致抑郁和焦虑。那么,在这个事件中,脑肠菌轴中的神经、免疫和内分泌三个主要的沟通渠道是如何运作和相互联系的呢?

2000年洪水袭击沃克顿时,充满细菌的农场污水使该镇的饮用水污染了空肠弯曲杆菌,这是一种臭名昭著的病原菌。大多数人因此患上严重的肠道感染,其中许多人后来出现了慢性抑郁症和焦虑症。这一切都是无辜地从喝了一口水开始的。空肠弯曲杆菌对胃酸很敏感,所以当我们喝下含有它的水时,有些会被迅速杀死。如果你碰巧经常服用抗酸剂,那么更多的空肠弯曲杆菌可能会顺利通过胃。如果你正在使用质子泵抑制剂,那么你患病的风险就会大大增加。正常情况下,尽管这些病原体的数量会在经过胃的过程中减少,但许多仍会进入我们的小肠和结肠。这些细菌本来是来自牛或鸡的肠道,所以它们在我们的小肠和结肠环境中几乎就像在家里一样舒适。对于大多数牛和鸡,空肠弯曲杆菌就是一个共生菌;但是对人类来说,它不是。它在人体肠道中为什么会发狂还不太清楚,但它的威力确实很大,它是导致腹泻的一大原因,甚至可能超过沙门氏菌和大肠杆菌。

空肠弯曲杆菌入侵,神经系统最先收到通知。在第一次喝下被空肠弯曲杆菌污染的水后的几个小时内,我们可能会感到些许的呕吐和焦虑。这是一种神经系统反应,是由病原体触发的第一个脑肠菌轴系统。作为对空肠弯曲杆菌入侵的回应,肠道内的特殊细胞会分泌5-羟色胺,这是一种警告信号。迷走神经从我们的肠道种收集这些信号,并在几秒钟内将它们传递到我们的大脑。

即使没有全面感染,空肠弯曲杆菌以及与之抗争的肠道共生菌也会引起焦虑。 此时,我们的神经系统正在独自检测病原体。但在此时,我们的免疫系统和内分泌系统还并不知情,而我们的肠道菌群认识到这种威胁并与空肠弯曲杆菌进行了一次激烈的战斗,大大降低了它们的数量。我们可能会开始感到有点焦虑,但却对接下来要发生的事情毫无头绪。我们的大脑已经知道有入侵者了。

如果因某种其它原因最近服用了抗生素,那么我们就可能失去肠道菌群这第一道防线,我们可能会受到空肠弯曲杆菌的强烈攻击。因为,肠道中的有益微生物会挺身而出,直面空肠弯曲杆菌。如果我们的肠道菌群是健康的,在这一点上它们可能会胜出并将空肠弯曲杆菌驱逐出去,阻止它们粘附在我们的肠壁上。但是,如果继续摄入受污染的水,这将很快压垮我们的微生物群的防御,病原菌将开始在我们的肠道定植。空肠弯曲杆菌会吃掉我们胃肠道的黏液,让我们的肠道细胞暴露出来。它附着在肠道细胞上并制造毒素,阻止肠道细胞分裂。如果没有细胞分裂,我们的肠道细胞就无法自我更新,只有死亡,我们的肠道就会开始出现肠漏。在第一次喝到污染水后24小时,空肠弯曲杆菌就可以渗透进我们的肠道黏膜,开始进入肠道周围的组织。然而,直到此时,空肠弯曲杆菌仍然逃过了免疫系统的监视。许多病原菌似乎具有逃过免疫系统监视的能力,空肠弯曲杆菌显然是这方面的行家。病原菌引起的肠漏是许多与抑郁和焦虑密切相关的疾病的基础。 然而,最糟糕的还没有到来。

在第一次饮用被污染的水后48小时,我们开始感觉到真正的麻烦,我们开始严重痉挛和腹泻。我们的免疫系统也终于开始察觉,成为第二个进入警戒状态的脑肠菌轴连接系统。更多的5-羟色胺释放出来,引起强烈的蠕动。我们的免疫系统忙于释放细胞因子,这些细胞因子像警笛一样警告局部免疫系统并召唤帮助,招募更多的免疫细胞,释放更多的细胞因子。

免疫系统一旦被触发,就会变得疯狂。在疯狂追杀空肠弯曲杆菌的过程中,我们的免疫系统会发出杀伤性细胞,这些细胞可能会破坏我们自己的胃肠道黏膜,增加炎症和肠漏。此时,随着细胞因子通过血液进入下丘脑,头痛和发烧可能伴随着腹泻而来。

我们的下丘脑总是对来自外部或内部环境的压力信号保持警惕。细胞因子会触发HPA轴的激活。我们的下丘脑会对血液中的细胞因子做出反应,通过脑下垂体向我们的肾上腺发送信息,分泌激素,防止感染对身体的破坏。这一系列反应的最终结果是应激激素皮质醇的释放,我们的内分泌系统加入战斗,这是脑肠菌轴连接的第三个途径。

皮质醇的释放可能会让我们变得焦虑,但它的主要工作是缓和仍在继续升级的免疫反应。在感染期间,我们的HPA轴充当病原体监测器:病原体越多,产生的皮质醇越多,我们就越焦虑。皮质醇也会对自身产生负反馈调节,抑制整个HPA轴级联反应,至少在再次检测到细胞因子然后再次产生应激激素之前是这样的。

因此,慢性炎症会导致无限期地产生应激激素,进而导致一系列的精神问题,包括抑郁、焦虑、双相情感障碍、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍等。我们这里主要是以空肠弯曲杆菌为例进行的分析,其实其它各种感染也可能引发类似的过程。一个简单的感染可能导致长期的菌群失调和随之而来的精神痛苦。

如果我们停止摄入受污染的水,30天后我们会开始感觉好些。我们体内的共生微生物会努力的让微生物群落恢复到它所希望的稳态平衡,随着病原菌数量的减少,我们的感觉也越来越好。但是,这并不适用于每一个人。

3到6个月后,沃克顿镇感染空肠弯曲杆菌的人中有五分之一患上了肠易激综合征,并且患上了抑郁和焦虑。这种发病时间的滞后性是许多人没有将感染和精神疾病二者联系起来的原因。但是,沃克顿镇的例子清楚地表明炎症是许多精神问题的根源。现在,沃克顿镇的大多数公民已经完全康复了。患有肠易激综合征和抑郁症的人已经接受了抗抑郁药和认知行为疗法的治疗,一些人也正在使用益生菌来调节肠道菌群,维持肠道健康。

沃克顿镇的例子是比较极端的,但是这种情况代表了一种相当典型的炎症过程。首先,神经系统会被警告,我们的肠道会通过迷走神经向大脑发出信号;然后我们的免疫系统开始攻击,与病原体作斗争,但也会带来一些附带的损害;最后,我们的内分泌系统启动来调节失控的免疫系统。这三个系统分别代表快速、中速和慢速通信,并且每个系统都能够引起焦虑和抑郁。

目前尚不清楚究竟有多少抑郁症与空肠弯曲杆菌这样的感染有关,但是感染后的菌群失调并不少见。如果你感到抑郁,请回想一下你是否有胃部不适。细菌性胃肠炎很常见,胃肠炎常常会带来抑郁和焦虑,急性和慢性胃肠炎都是如此。学会抵御这种菌群失调,可以帮助改善我们的情绪。健康的微生物群落是我们的第一道防线,因此保持肠道菌群健康正常的运作是保持好心情的关键。

其它脑肠菌轴连接

肠道微生物也可以通过其它方式与我们的大脑交流沟通,每一种方式也都代表着一个进行情绪调节的机会。以下是肠道与大脑交流的其它一些渠道:

1、循环系统

从肠道到大脑的一条重要途径是循环系统。我们的血液会定期将微生物及其分泌物运送到我们的全身,包括我们的大脑。一般来说,微生物应该留在我们的肠道中,而不应该进入我们的血液,它们一旦进入血液,就可能感染身体其它系统。血脑屏障可以将那些想要入侵大脑的微生物和其它物质阻止在脑外,人体也可以通过保持肠道健康和肠道黏膜完整性以防止通过循环系统传播的全身性感染。

人体的淋巴系统通过淋巴管将淋巴液输送到身体的各个部位。随着淋巴液在全身的流动,可以清除异物,净化人体的各个组织,将一些病原微生物从体内清除出去,包括活的微生物及其代谢产物和微生物尸体。长期以来,人们认为大脑缺乏淋巴系统,但是研究发现大脑也有一个淋巴系统,它可能在脑肠轴中发挥重要作用。人们知道,血液循环系统是靠心脏来泵送血液,但是没有一个类似心脏的器官来泵送淋巴液。淋巴液循环完全由身体运动所驱动,因此运动对淋巴系统健康至关重要。

2、肠道菌群

有时候,我们的肠道细菌会加入行动,建立起对病原体的防御。例如,罗伊氏乳杆菌可以直接刺激肠道中的感觉神经元并影响其蠕动,通常可以使胃肠道的蠕动减慢。罗伊氏乳杆菌也可以通过迷走神经向大脑发出信号,告诉大脑肠道内一切正常以抑制疼痛。

有时候,我们也可以利用肠道内细菌之间长期存在的“家庭纠纷”。滋养合适的微生物可以在几乎不造成附带损伤的情况下抑制病原体。例如,作为益生菌的大肠杆菌Nissle 1917可以将那些与之密切相关的致病性大肠杆菌驱逐出去。一旦病原体被选择性地驱逐出去,就会向大脑发出信号,帮助缓解抑郁和焦虑。

3、短链脂肪酸

肠道菌群还可以通过短链脂肪酸与大脑进行交流,这是肠道细菌发酵膳食纤维所产生的。我们的整个肠道遍布着大量的短链脂肪酸受体,这些受体通过迷走神经连接到大脑,因此短链脂肪酸与这些受体结合直接对大脑产生影响。

然而,并不是所有短链脂肪酸对肠道健康和情绪都有相同的影响,有些已被证明可以减少抑郁和焦虑。在一项研究中,人们在摄入一剂月桂酸(椰子油中的一种脂肪酸成分)后几分钟内情绪就有所改善。丁酸是一种具有许多健康益处的短链脂肪酸,它是肠道细胞的首选能量来源。它也可以进入大脑,在那里它可以促进大脑生长因子的产生并发挥抗抑郁的作用。

丁酸与其它肠道细菌代谢产生的短链脂肪酸在治疗一系列的疾病中表现出巨大的潜力,包括肥胖、糖尿病和炎症性疾病以及神经系统疾病。实际上,宿主的能量代谢和免疫功能在很大程度上依赖于丁酸作为有效的调节因子,表明丁酸作为宿主与微生物相互作用的关键介质。微生物产生的丁酸和其它挥发性短链脂肪酸还可能参与调节微生物群对行为的影响。

但是,有一些短链脂肪酸在较高浓度下是有害的。例如,丙酸(另一种细菌代谢物)已被证明可以诱导大鼠出现类似自闭症的行为。丙酸和乙酸也与肠易激综合征患者焦虑水平升高有关。减少产生这些短链脂肪酸的细菌数量,平衡肠道菌群对于维持心理健康至关重要。

4、压力对肠道的影响

神经系统使用神经递质进行通信,而内分泌系统使用激素进行通信。它们有不同的名称,但实际上这两类分子是近亲,事实上一些激素可以作为神经递质,反之亦然。一些具有神经递质和激素双重作用的分子,包括去甲肾上腺素和多巴胺,对沙门氏菌和大肠杆菌等肠道病原体有重要影响,它们会促进这些病原体的生长,大大增加它们的数量。不同种类的细菌对特定的激素有偏好,但去甲肾上腺素显然是许多细菌的最爱。

这些分子是应激激素,是“战斗或逃跑”反应的一部分。它们的工作是让我们焦虑和警觉。它们作为兴奋剂在我们的身体中发挥作用,增加我们的心率和血压。“战斗或逃跑”反应优先于所有其它身体机能,它可以抑制肠道和免疫系统,从而降低整个胃肠道的防御能力,使病原体茁壮成长。

当降低的肠道防御与促进病原体生长的激素相结合时,人体的一场风暴即将发生。也就是说,当我们在压力状态并且我们的防御能力下降时,病原体攻击的可能性会更大。压力大的人更容易感染和引发炎症,这反过来会导致更大的压力,这种恶性循环会使人们深感焦虑和抑郁。

压力还会导致肠道内的其它物理和化学变化。它可以改变胃酸、黏液和其它肠道分泌物的水平,破坏微生物已经习惯的舒适生存环境。这些对压力的反应也可以增加梭菌等病原体的水平,进一步加剧我们的压力水平。压力可以显著降低肠道健康乳酸杆菌的水平。应激激素会在增加病原体负荷的同时减少我们肠道中的有益微生物,形成恶性循环。通过使用有益微生物抑制这一恶性循环对于缓解抑郁和焦虑等心理问题具有重要意义。

证据充分证明肠道菌群在控制情绪方面发挥着重要作用,它更像是一个真正的器官,是防御不断进化的入侵病原体的堡垒,而不是一团简单的细菌集合。想要保持好心情,必须拥有一个健康的肠道菌群。

五、脑肠菌轴及相关疾病

尽管对脑肠菌轴的研究越来越深入,但目前很多相关疾病仍然缺乏有效的防治措施。欧美斥巨资推进开发基于消化道和大脑之间双向通讯机制的新疗法,比如针对微生物的调整或将成为防治这类疾病的重要医疗手段。实验显示,补充一种乳酸杆菌,可以缓解实验小白鼠的焦虑抑郁症状。一只性格暴躁攻击性强的小白鼠和一只性格温顺安静的小白鼠,将它们的肠道菌群互换移植,能使它们的性格互换。可以预期,将健康人群中的粪便微生物群移植到阿尔兹海默病患者的肠道中可以帮助恢复正常肠道菌群,并减少原有菌群对肠道和脑功能的负面影响。

研究发现,脑肠菌轴与神经退行性疾病、神经发育障碍,精神心理疾病,代谢免疫疾病,功能性胃肠病,许多炎症性疾病和物质成瘾等发病均有不可分割的相关性,并且精神状态与肠道微生物健康状况还可折射皮肤的健康状况。

脑肠菌轴与消化系统疾病

消化系统从口腔延续到肛门,负责摄入食物、将食物粉碎成为营养素、吸收营养素进入血液,以及将食物的未消化部分排出体外。消化道包括口腔、咽、食管、胃、小肠、大肠、直肠和肛门,还包括一些位于消化道外的器官:胰腺、肝脏和胆囊。肠道菌群主要位于下消化道结肠及直肠中,因此肠道菌群与消化道的关系最为密切,几乎所有的消化道疾病均与肠道菌群有着相关的联系,其中炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、功能性消化不良(FD)、结直肠癌、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、脑性肝病、胰腺疾病与肠道菌群的关系研究尤为火热。

1、炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。临床表现腹泻、腹痛,甚至可有血便,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。有许多研究表明,细菌是IBD的促发因素,活动期UC患者的双歧杆菌、乳酸杆菌菌数量较正常对照组呈显著减少;肠杆菌数量较正常组有显著增加,肠球菌及小梭菌也有增加的趋势。表明活动期UC患者的益生菌减少和肠杆菌等条件致病菌增加导致肠菌群失调,这种失调可能是UC的发病因素之一。而缓解期UC患者的双歧杆菌、肠杆菌及其它细菌数量较正常对照组无显著差异提示UC患者肠道菌群的改变程度与UC的病理改变严重程度具有一定关联。

动物实验中,大量的敲除免疫基因或转基因的或诱导化学性炎症的模型小鼠,通常依赖肠道细菌引发组织学改变及与IBD类似的炎症反应,提示微生物可能是IBD的一个触发因素,在IBD的发生发展过程中起了重要的作用;此外,在细菌密度较高的肠段( 结肠和回肠末端,也最常发生IBD。研究者从UC患者肠菌中分离并培养出变形梭状杆菌,其培养上清液具有细胞毒性,用含有变形梭状杆菌的上清液给小鼠灌肠,小鼠肠道发生类似人类 UC样改变。

目前,黏附侵袭性大肠杆菌(AIEC)受到越来越多的关注,其可能与IBD的发生密切相关,AIEC具有侵袭性和黏附性,在易感宿主体内可改变肠道菌群组成,促发先天免疫或促进促炎因子的表达,从而引起慢性炎症。CD患者回肠末端黏膜AIEC浓度较高,且多见于术后早期复发灶;CD肉芽肿细菌DNA中AIEC阳性率高达 80%。在肠道菌群生物多样性方面,综合各类报道,IBD患者粪菌中厚壁菌门减少、变形菌门增加、而拟杆菌门在不同的报道中有增加也有减少。

IBD的发病机制仍未完全清楚,可能是在易感基因的基础上,由环境等因素促发体内免疫系统及肠道微生态系统之间的平衡受损所导致的炎症反应。目前所知,肠道菌群参与IBD的发生发展的机制可能与其直接或参与物质代谢影响肠道黏膜免疫有关。Th17细胞在自身免疫和机体防御中具有重要意义,大量存在于肠黏膜固有层,其分泌的IL-17A、IL-17F和IL-22能够刺激肠上皮细胞产生抗菌肽,并促进细胞间紧密连接蛋白的形成;但Th17细胞在IL-23和IL-1β的刺激下也可产生致病性,如表达促炎细胞因子IFN-γ和粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),从而加剧自身免疫和炎症反应的发生。在Th17细胞的分化过程中,肠道微生物是最重要的影响因素。分节丝状菌(SFB)在肠黏膜表面黏附,可引起肠上皮细胞一些特异的基因表达,如上调血清淀粉样蛋白A的表达,而后者可作为一种细胞因子刺激IL-23的产生,进而刺激 Th17 细胞产生致病性。

IBD患者中,厚壁菌门中的柔嫩梭菌群及杆菌数量都有所减少,使机体产生调节性免疫的能力下降,抗炎物质生成减少。增多的致病菌,如肠杆菌科、Pasteurellacaea、韦荣球菌科等,可以直接侵袭及损伤肠上皮细胞,使肠黏膜屏障遭到破坏。此外在肠道菌群失调时,细菌DNA基序,或细菌产生的脂多糖、糖蛋白-多糖甲酰寡肽等则可以直接诱发肠道炎症的发生。简明弯曲杆菌可影响肠黏膜通透性,并促进宿主上皮细胞内的炎症;产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)可分泌锌依赖的金属蛋白酶毒素,这是一种促炎因子,该毒素可引起儿童及成人腹泻;ETBF存在于约19.3%的IBD患者体内,在动物实验中ETBF可诱导IL-17的过表达,引起炎症和自身免疫,从而导致严重的肠道炎症。

2、肠易激综合征

肠易激综合征(IBS)是一组持续或间歇发作,以腹痛、腹胀、排便习惯和(或)大便性状改变为临床表现,但是缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。病因也不明确,然而脑-肠轴及肠道菌群在其发病机制中发挥着重要的作用。肠道菌群失衡可以通过引起肠道黏膜屏障损伤、肠黏膜免疫机制紊乱、肠道代谢紊乱、肠道内在敏感性增加而促进IBS的发生发展。

IBS 患者肠道微生态的组成与健康人群相比存在明显差异,特点表现为IBS患者肠道菌群多样性减少、肠道优势菌群数量下降、肠道益生菌数量降低、肠道潜在致病菌数量增加。不同亚型IBS肠道菌群变化也有所不同,腹泻型IBS(IBS-D)患者双歧杆菌和乳酸菌数量减少较便秘型IBS(IBS-C)更严重,而IBS-C患者伴有消耗乳酸盐和H2 的细菌减少,产甲烷菌和还原型产乙酸菌减少。多项研究发现,IBS常伴有小肠细菌过度生长(SIBO)的发生,并且SIBO的发生对IBS的形成具有指示作用,而纠正SIBO后IBS的症状可明显缓解,这些研究提示 SIBO 与IBS的发生有密切联系。

肠道菌群失调导致IBS发生发展的机制目前主要集中在肠道黏膜通透性、肠道黏膜免疫、肠道产气及影响脑-肠轴这几个方面。肠道菌群紊乱造成条件致病菌和致病菌失去控制而大量繁殖,产生大量内毒素和外毒素,侵袭和破坏肠黏膜,致病型大肠埃希菌的上升使肠上皮细胞紧密连接蛋白ZO-2的表达受到抑制;研究发现,IBS患者ZO-1表达降低,IBS-D患者occludin和claudin-1表达降低,这些紧密连接蛋白的表达下降造成肠黏膜屏障破损,黏膜通透性增加;同时,肠道菌群失衡还可以通过延缓肠道黏膜上皮细胞的增生、减少肠黏膜黏液的分泌从而增加肠道黏膜的通透性。

此外,肠道细菌的过度繁殖,使肠腔内的结合胆汁酸大量分解为游离胆汁酸,游离胆汁酸可刺激肠道分泌过多水分,同时对肠黏膜有一定的毒性作用,常导致IL-8等炎性细胞因子的释放从而造成黏膜炎症反应,破坏黏膜屏障增加黏膜通透性;肠道黏膜通透性增高,导致肥大细胞浸润而出现IBS 症状。另外,研究发现,IBS 患者肠道上皮细胞黏蛋白20基因和前列腺素调节的黏蛋白样蛋白1等特殊蛋白的表达增加、粪便中抗菌蛋白β-防御素-2增加。

肠道菌群的存在可以使肠道防御系统产生适当的免疫反应,维持免疫平衡。无菌大鼠比正常鼠更容易发生肠道感染提示了正常菌群对维持肠道免疫系统起着至关重要的作用。在IBS患者中,肠道菌群的失调造成肠黏膜通透性增加,大量致病菌及其抗原没有了完整的肠道屏障的限制,极易通过肠黏膜而进入血液中,从而引起机体的过度免疫,引起多种免疫细胞及炎症因子的增多、活化。大量的研究表明,IBS患者肠道黏膜免疫稳态失衡,大量的炎症因子表达增加,免疫细胞活化,这与肠道菌群失衡导致的肠道黏膜通透性增加及免疫稳态改变有着密切的关系。然而,目前仍未有研究明确肠道细菌影响肠道免疫的详细途径和靶点。

IBS患者的常见症状是腹痛、腹胀或腹部不适,有研究发现IBS患者的腹胀发生率高达83%。正常饮食中含有大量碳水化合物,细菌发酵这些物质能产生甲烷、二氧化碳、氢气等气体,菌群紊乱时产生过多的气体,这些气体潴留在肠道内,引起腹胀和腹部不适。肠道菌群对肠道动力的影响得到了实验的证实,乳杆菌和双歧杆菌可以明显缩短大鼠小肠移行运动复合波MMC的周期,促进小肠动力;而微球菌和大肠埃希菌则明显延长MMC周期,抑制小肠动力。其机制可能是通过代谢终产物实现的。甲烷可以降低肠道蠕动,硫化氢能抑制肠道平滑肌收缩。

SCFA能够影响肠道固有神经及结肠的平滑肌的兴奋性,还能通过刺激肠黏膜释5-羟色胺提高结肠收缩频率及强度,促进肠道蠕动和转运从而引发肠道动力紊乱。研究显示,肠道菌群的代谢物对肠黏膜感觉神经末梢有直接作用,并对肠道上皮屏障功能有间接影响,可激活肠黏膜免疫细胞,导致肠神经敏感性提高。SCFA可能是调节微生物-脑-肠轴的重要信号分子,丁酸可增加内脏敏感性,还可抑制组蛋白去乙酰化调节肠道巨噬细胞的功能,参与调节脑-肠轴。目前认为肠道菌群在脑-肠轴中的作用表现为黏膜免疫激活,从而破坏上皮屏障功能,这可能导致 IBS 患者内脏敏感性升高和肠道动力障碍,继而影响大脑功能。

3、结直肠癌

结直肠癌是消化系统恶性肿瘤之一,早期症状不明显,随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状,晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。目前,尽管肠道菌群的确切作用及其在介导致癌方面的机制尚未明确,但是大量研究表明,肠道菌群失调在结直肠癌的发生和发展中可能发挥重要的作用;菌群的种类、数目及其代谢产物的改变与多种疾病包括炎性肠病和结直肠癌等有密切的联系。

研究发现,与健康对照组相比,结直肠癌患者的粪便梭杆菌、肠球菌科、弯曲杆菌、柯林斯菌属和消化链球菌明显增多,而梭状芽孢杆菌Ⅳ组的成员如柔嫩梭菌属和罗氏菌属则消耗殆尽。在肠黏膜中,结直肠癌患者的卟啉单胞菌属、梭杆菌和消化链球菌增加,而柔嫩梭菌属和双歧杆菌被耗尽。与结直肠癌相关的菌群则富集了促炎机会致病菌,如梭杆菌、肠球菌科和弯曲杆菌属等。另一类研究针对癌组织与癌旁组织黏膜的对比分析,发现与非癌性组织相比,癌组织黏膜在细菌多样性上表现出总体下降,而且表现出柔嫩梭菌属减少,梭杆菌、芽孢杆菌和考拉杆菌属增加。这类增加的促炎微生物可以调节肿瘤微环境,影响结直肠癌的发展进程。研究表明,肠道菌群可以通过诱发慢性炎性反应、肠管表观遗传学改变和肠管代谢紊乱等途径促进结直肠癌的发生和发展。慢性炎性反应促进了细胞损伤,使发炎的肠管黏膜向低度不典型增生和重度不典型增生逐步转换,最终导致结直肠癌的发生。

前面已详述肠道菌群失调可导致肠道黏膜免疫及机体免疫的失衡从而诱导一系列炎症因子及炎症细胞的或者使肠道长期处于慢性炎症的状态中,促进了肠道肿瘤的发生。另外有研究发现,具核梭杆菌在肠管中的定植加速了结肠肿瘤的发生,并且驱动肠管向促炎性微环境转变,以利于结直肠癌的发生。另有研究进一步发现具核梭杆菌的黏附素与E-钙黏蛋白结合,激活了β连环蛋白,从而进一步促进肿瘤细胞的生长。粪肠球菌菌株作为肠道菌群里的一分子,能够诱导黏膜巨噬细胞产生一种可扩散的致染色体断裂剂,通过旁观者效应介导DNA损伤,并能诱导产生一种胞外超氧阴离子;这种导致DNA损伤及胞外超氧阴离子被认为是诱导结直肠癌的关键因素。

另外也有研究发现,大肠埃希菌株可以产生一种名为Colibactin的毒素,该毒素可诱导宿主细胞双链DNA的断裂,从而激活DNA损伤的信号级联,导致慢性有丝分裂、染色体畸变和基因突变频率的增加,引发结直肠癌发病早期遗传事件(β-连环蛋白的激活和抗原提呈细胞基因的突变)从而促进结直肠癌的发生。一些肠道菌群的代谢产物如β-葡萄糖醛酸酶和偶氮还原酶,β-葡萄糖醛酸酶可以将肠道内的无毒性物质重新进行水解、游离和活化,使之产生毒性作用,导致肠内致癌物含量增加,增加结直肠癌形成的可能性,而偶氮还原酶能促进二甲基肼和亚硝基盐等致癌物的产生,从而诱导结直肠癌的发生。

4、非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。

肠道菌群主要通过影响宿主能量代谢,增加宿主营养吸收;调节酒精、胆汁酸和胆碱等代谢产物,增加肝脏毒性损伤;影响肠道屏障功能,促进肝脏炎症反应等参与的NAFLD发生与发展。

内源性乙醇是肠道细菌分解代谢的重要产物之一,生理状态下人体可以产生少量内源性乙醇,并可在肝脏被乙醇脱氢酶有效降解。研究表明,NASH患者肠道中产乙醇的埃希菌属增加,可以明显升高血清乙醇水平,另外,儿童NAFLD患者中变形杆菌和普氏菌属数量增加,内源性乙醇产量增高。在动物实验中,通过呼吸实验发现,与体瘦动物相比,肥胖动物呼气中乙醇浓度明显升高。乙醇被吸收后通过门静脉血到达肝脏,导致甘油三酯聚集于肝细胞中,并通过产生活性氧触发肝脏炎症反应,使已有脂肪沉积的肝脏受到第二次打击。

胆碱缺乏可引起NAFLD,其机制包括:增加脂肪合成及储存,减少甘油三酯输出等。肠道中广泛存在代谢胆碱的细菌,主要包括变形菌门、放线菌门及厚壁菌门,将可代谢胆碱的细菌植入无菌小鼠肠道中,发现胆碱生物利用度下降,其效果相当于胆碱缺乏饮食而引起NAFLD。一项临床研究发现,经过42天胆碱缺乏的饮食后,肠道中γ-变形菌纲明显降低,可能机制是γ-变形菌纲含有大量的代谢磷脂酰胆碱的酶,故该菌丰度越高,胆碱消耗量越大。

研究者认为,结合基因多态性因素,肠道中γ-变形菌丰度升高者对胆碱缺乏更敏感,发生NAFLD的风险更大。初级胆汁酸与NAFLD脂肪变性程度以及NASH的纤维化程度相关,其作用机制可能为初级胆汁酸可增加肠黏膜通透性,导致内毒素血症,加重NAFLD病情。在肝细胞内,胆汁酸以胆固醇为原料经一系列酶促反应合成,与甘氨酸或牛磺酸结合,分泌到胆汁中并释放入小肠。肠道菌群对于胆汁酸的转化必不可少,并通过肝肠循环影响胆汁酸池的构成和质量来控制宿主的代谢活性。研究发现,NASH 患者胆汁酸合成量比正常对照者增多,初级胆汁酸与次级胆汁酸之比高于正常组,并发现柔嫩梭菌与牛磺胆酸呈正比,与胆酸及鹅脱氧胆酸呈反比,提示柔嫩梭菌可能有助于将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸,从而减轻初级胆汁酸对肝脏的损伤。细菌及其代谢产物移位增加肠道通透性后,首先通过TLR识别移位细菌产物,如LPS、CpG DNA等,激活肝巨噬细胞和肝星状细胞上的TLR2、3、4、9,诱导一系列细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、TGFβ1、TNFα,促进肝细胞炎症反应、脂肪变性和纤维化。

5、肝硬化

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病,由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害,病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成,导致肝小叶结构破坏和假小叶形成,肝脏逐渐变形、变硬发展而成,可出现肝性脑病、静脉曲张性消化道出血、自发性腹膜炎、电解质紊乱等多种并发症。

肝硬化可导致肠道蠕动减慢,胆汁、抗体及溶菌酶分泌减少,肠道黏膜屏障损伤等,直接和间接地导致肠道菌群失衡,而肠道菌群失衡可加快肝纤维化的进程,并参与肝硬化各种并发症的发生和发展。有研究表明肠杆菌与链球菌等潜在致病性微生物的存在及有益微生物毛螺菌的减少会对肝硬化患者的预后产生影响。肠道菌群失衡可出现菌群的组成改变、菌群移位、细菌毒素增加等,使血液中的内毒素、炎性因子水平升高,以及γ干扰素水平降低,刺激肝星状细胞激活与增殖,从而产生过多的细胞外基质,导致肝内纤维结缔组织增生和沉积,促进肝硬化进展。研究发现,慢性乙型肝炎以及肝硬化患者体内存在不同程度的菌群失调,表现为双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌属以及瘤胃球菌属含量明显减少;肠杆菌科细菌、肠球菌、梭菌属、白假丝酵母菌以及普雷沃菌含量明显增加。

浙江大学李兰娟团队在2014 年收集了来自中国肝硬化患者及健康人共181份肠道菌群样本,开展了肝硬化肠道菌群的深度测序及关联分析,发现了28种与肝硬化密切相关的细菌,其中韦荣球菌属与链球菌属丰度较高,而且有多个菌种在肝硬化患者中首次发现;该研究还根据发现的15个基因标记物定义了肝硬化“病人区别指数”(PDI),这为肝硬化的诊断提供了新思路。多个研究均发现,唾液链球菌在肝性脑病患者肠道微生物中丰度较高,可以作为治疗过程中的生物标记物。

6、功能型便秘

虽然功能型便秘的发病率较高,但目前国内外对其总体的治疗效果仍不满意。对于功能型便秘的诊断和治疗仍然局限于结肠本身。功能型便秘涉及肠道菌群、肠自主神经和中枢神经系统间复杂的交互作用。患者存在不同程度的精神和心理等脑功能障碍的表现,脑功能的异常可导致结肠动力、分泌及免疫功能的紊乱;同时,功能型便秘患者存在显著的肠道菌群失衡,肠道菌群对神经递质的释放、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的活性起重要作用。肠道菌群是中枢神经系统发育、成熟及活性的重要调节者。因此,认识脑肠菌轴间相互作用可能对于功能型便秘和神经精神性疾病的诊断和治疗提供更为广阔的思路。精准的肠道菌群移植可能为功能性胃肠疾病、脑功能异常性疾病、免疫性疾病及代谢性疾病等疾病的治疗提供广阔的前景。

脑肠菌轴与神经系统疾病

神经系统主要由中枢神经系统与周围神经系统组成。研究表明,与脑肠菌轴有关的神经系统疾病主要有自闭症、焦虑症、抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病等。

1、自闭症

自闭症儿童粪便样本中大量存在的梭状芽胞杆菌属中至少有10余种菌种,与正常人相比,自闭症患者粪便中的拟杆菌与厚壁菌增多,另外,双歧杆菌、乳酸菌、萨特氏菌、普氏菌、瘤胃球菌及产碱杆菌等共生菌均有所增加。自闭症儿童粪便中的脱磷孤菌属较正常人也有明显增加。

2、抑郁症

124名志愿者口服瑞士乳杆菌和长双歧乳杆菌与对照组相比,焦虑情绪和行为明显减少。

3、精神分裂症

精神分裂症患者口咽部子囊菌门、乳酸菌门(乳酸杆菌、双歧杆菌)较正常人群更加丰富。艰难梭状杆菌代谢产生的苯丙氨酸衍生物与精神分裂症的症状程度有关。

4、神经性厌食症

神经性厌食症患者粪菌中的拟球梭菌、Clostridium leptum subgroup、链球菌及脆弱拟杆菌较同年龄段的正常人明显减少;乳杆菌的检出率较正常人也明显下降。

5、多发性硬化症

多发性硬化症(MS)患者肠菌中的普拉梭菌和类杆菌较正常人群减少;MS患者与正常人菌群中理研菌科II、毛罗菌科、紫单胞菌科、拟杆菌属和颤螺旋菌属的丰度差异明显;其中MS患者肠道厚壁菌门较正常人明显减少,古生菌明显增加;儿童早期MS患者肠道志贺菌、埃希肠杆菌、梭菌属增多,棒状杆菌和优杆菌较正常人减少。SFB在MS的发病中起了很关键的作用。肠道菌群与MS的关系主要通过调节机体的自身免疫功能,主要通过Th17(辅助T细胞)活化和介导其他免疫细胞,并且,Th17细胞还可诱导形成多发性硬化的炎症级联反应。

6、帕金森病

帕金森病患者普雷沃菌科明显减少;而相关的肠科杆菌与姿势不稳定、步伐艰难的严重度呈正相关,提示肠道菌群不仅参与了帕金森病还与疾病运动表现型有关。研究发现,在帕金森病的早期阶段,可在肠道神经元中发现lewy小体,而lewy小体是帕金森病的标志蛋白之一。

7、癫痫

1~3岁难治性癫痫幼儿粪便标本中厚壁菌门和变形菌门,Cronobacter菌属和Erysipelatoclostridium菌属的比例明显高于正常组,而拟杆菌和双歧杆菌的比例明显低于正常组。

8、阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)性痴呆的病因和发病机制迄今不甚明了,也缺乏有效的防治方法。近年来的研究表明,肠道菌群通过多种途径参与AD的发生和发展。采用16SrRNA基因测序的方法,对照分析了普通喂养的8月龄双转人类APP和PS1基因小鼠与同龄健康野鼠间的肠道微生物种类,发现前者的厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门和放线菌较后者显著减少,而拟杆菌门和软壁菌门显著增加,同时将普通喂养的AD模型小鼠的肠道菌群种植于无菌喂养的AD模型小鼠肠道内,可“戏剧性”地增加后者脑内的Aβ病理,但若定植来自野型小鼠的肠道菌群,却未观察到类似现象发生。LiangS.等在AD模型小鼠中也发现,不同年龄段小鼠脑内的组织学和行为学变化与其排位前20的肠道菌菌谱存在着规律性变化。上述发现强烈提示,肠道菌群在AD患者与健康人群之间很可能存在差异性,并在疾病的发生发展过程,甚至在症状表型上发挥着重要的作用。但肠道菌群究竟如何参与AD的发病仍不甚明了。有人推测,可能与肠道菌群所产生的菌源性淀粉样蛋白增加,进入脑内Aβ42肽聚集增加有关。也有人认为,肠道菌群存在着年龄相关性变化,首先肠道菌群总数和多样性均会随年龄增长而下降;其次,拟杆菌门在增龄的过程中会逐渐超越厚壁菌门和双歧杆菌,双歧杆菌已经被证实有改善认知功能障碍的作用。

菌谱分析发现,大肠杆菌是人类肠道中数量最多的菌种,约占肠道菌数的1/3左右。AstiA.等通过体外研究发现,可溶性的大肠杆菌内毒素脂多糖(LPS)单体可加速Aβ单体聚合成不溶性的聚集体,这种促进作用随着时间的推移被强化。ZhangC.等采用AD小鼠模型进行的在体实验观察也证实,肠道菌群的多样性可以通过调节宿主免疫来影响Aβ的淀粉样变性。在Aβ级联学说中,Aβ从其位于神经元细胞膜上的前体蛋白(APP)中水解切割是一种正常的水解过程,但在AD状态下,这些被切割出来的Aβ单体更多且更容易聚集成难被及时清除的Aβ聚集体,并诱导出Aβ沉积相关的炎症反应。因此,肠道菌群构成和数量上的变化,加上增龄和AD状态下血脑屏障的受损,将导致肠道菌源性LPS等物质更容易进入脑内,从而加剧脑内Aβ病理。

肠道菌群与AD患者脑内慢性炎症慢性炎症机制是诠释AD病理生理的另一重大学说。早先的流行病学调查发现,长期服用非甾体类抗炎药的人群中,AD的发病率明显低于普通人群。采用18F-Florbetapir示踪剂完成的分子神经影像学临床研究发现,脑淀粉样蛋白阴性组患者的促炎症性肠道菌群群落(大肠杆菌/志贺氏菌)的丰度明显高于淀粉样蛋白阳性组患者,而抗炎性群落E.rectale(一种产丁酸菌)的丰度则相反;同时检测的两组患者外周血中的促炎性细胞因子(IL-1b,NLRP3,CXCL2)水平也与上述肠道菌群群落丰度的增减呈良好的对应关系,这些来自AD患者的活体证据强烈提示,AD的脑内Aβ病理与促炎症性肠道菌群增多有关,并进而说明肠道菌群的构成可能不仅影响着人体外周的炎症反应,也同时能改变脑内Aβ相关的慢性炎症反应。因此,有人大胆提出了“AD肠漏”假说,即脑内的Aβ沉积很可能部分是从肠道细菌产生并“漏溢”至大脑的,并随着年龄的增长而不断蓄积。这一假说尚需要更多的实验证据,目前也无法定量测量“漏溢”,但该假说很好地解释了AD与年龄高度相关,并呈慢性迁延发展的临床病理现象。

肠道菌群与AD脑内神经递质紊乱海马和新皮质的乙酰胆碱(Ach)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少所致的皮质Ach能神经元递质功能紊乱是AD患者认知障碍症状的关键基础。其他递质或受体,如5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA),生长抑素、去甲肾上腺素及5-HT受体、谷氨酸受体、生长抑素受体也存在着不同程度的减少。业已达成共识的是,一些细菌种类可以产生某些神经递质,如Ach已被证实可由乳酸菌产生;5-HT可由念珠菌、链球菌、大肠杆菌和肠球菌直接产生,双歧杆菌则可通过提高血浆色氨酸水平来影响脑内5HT的传输;GABA可由乳酸杆菌和双歧杆菌产生,其代谢异可导致焦虑和抑郁,大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、酵母菌属可产生去甲肾上腺素,芽孢杆菌能产生多巴胺。目前,我们依然难以确切知晓AD状态下,每个个体肠道内菌群谱系在种类和数量的具体变化,也难以定量脑内的神经递质究竟有多少来源于肠道,但可以肯定的是,肠道细菌合成的神经活性物质能够通过受损的血脑屏障“漏溢”到大脑,直接或间接干预大脑功能。

脑肠菌轴与AD脑肠轴的存在已成一种共识,特指中枢神经系统与胃肠道自主神经系统之间的双向神经-内分泌网络。但肠脑肠菌轴概念的提出只有几年,与脑肠轴不同的是,前者的信号传输机制更为复杂多样,不仅包括神经-内分泌调节,还涵盖免疫(炎症)和代谢途径。前期的临床研究表明,迷走神经是肠道微生物与中心介导的行为效应之间神经通信的关键路径,早期进行迷走神经切断术可降低某些神经系统疾病的风险。其实,胃肠道系统是一个既稳定又脆弱的区域,许多致病菌可通过各种途径影响人类生理的方方面面,甚至诱发中枢神经系统炎症。检测AD患者外周血和脑组织(死亡后尸检)的脑源性神经营养因子水平较健康对照组呈下降趋势,但在无菌小鼠海马区域脑源性神经营养因子的表达也减少。已知肠道的蓝藻菌产生的非蛋白氨基酸β-N-甲胺基-L丙氨酸(BMAA)可竞争性地结合N-甲基-D-谷氨酸(NMDA)受体并诱发兴奋性的神经毒性,而NMDA信号通路的破坏在AD以及其他中枢神经系统的发生发展过程中扮演着十分重要的角色。其他类蓝藻菌还可产生蛤蚌和α类毒素可诱导BMAA相似的神经毒性,并参与细胞内神经纤丝蛋白的错误折叠,而这正是诸如AD、帕金森病等退行性疾病的主要病理特征之一和临床表象的基础。

如前所述,肠道菌群通过各种途径参与了AD以及其他神经系统疾病的发生和发展,由此就自然而然地形成了调控肠道菌群防治AD的理念。目前较为确定的是,双歧杆菌具有一定的抗衰老能力,且随着年龄的增长呈下降趋势,因此许多研究者认为,添加双歧杆菌对衰老相关的认知障碍有预防作用。而由于益生元可诱导肠道内嗜黏蛋白阿克曼氏菌的恢复,进而减轻系统性炎症反应,因此也有可能有助于阻延AD的发生。动物研究证实,在长期高脂饮食下的小鼠肠道菌群,增加了小鼠外周血中的内毒素、离子钙结合适配体、Toll样受体2和Toll样受体4淋巴细胞的表达,并导致小鼠在认知和行为领域出现不同程度的损害。而对AD模型小鼠的肠道添加一种有助于提升脑内酚酸含量的葡萄籽青花素,有助于减少小鼠脑内具有神经毒性的Aβ聚集。上述干预性研究大多来自于动物实验,尚无法推及至人类AD的防治,但足以为未来的研究指明方向。综上所述,饮食结构和生活方式的改变所导致的肠道菌群的变化与AD的发生和发展存在着千丝万缕的联系,尽管仍然有大量的未知区域,但有目的地调节饮食结构和生活方式,靶向性调控肠道菌群有助于防治包括AD在内的许多人类疾病是一种不争的共识。

脑肠菌轴与免疫系统疾病

脑肠菌轴的失调会造成免疫系统的过度活跃,而产生自体免疫性疾病。

肠道菌群和致病菌有许多共同的分子结构,虽然肠道菌群不会入侵人体,但它们会时不时地释放一些细菌特有的分子,这些分子可以训练各类免疫细胞,使它们保持警惕,其中最重要的当属免疫系统里的辅助型T细胞。与此同时,肠道菌群通过其代谢产物还可诱导产生另一种调节型T细胞,它们是免疫反应的“制动剂”,是免疫耐受的细胞基础。它们帮助识别敌我,在消灭病原微生物的同时,又避免了过度的自身免疫反应,防止自身免疫性疾病的发生。益生菌可以消化膳食纤维产生短链脂肪酸,可以激活Treg细胞分化的基因,同时可以增强Treg细胞的免疫抑制活性,延长Treg细胞的寿命,促进免疫耐受的形成和维持。

虽然肠道菌群只局限于我们的肠道里,但肠道菌群训练的免疫细胞可以通过循环系统到达身体的各个器官和组织,对全身的免疫都具有调节作用。如果肠道菌群缺陷或者失调,免疫系统会发生紊乱。研究发现,如果小白鼠的肠道菌群缺失,它们的免疫系统就无法正常发育,各种T细胞的比例完全失调,其中Treg细胞也会分化不全,使免疫系统不但对病原的抵抗力低下,还会使免疫耐受缺陷,变得敌我不分,从而引发过敏和自身免疫性疾病。人在幼儿时期,如果出现肠道菌群的不足和多样性的缺乏,和其日后发生过敏反应具有显著的相关性。后天的肠道微生态紊乱和很多自身免疫性疾病有关,如过敏性皮炎、过敏性哮喘、自身免疫性肠炎、类风湿关节炎、I型糖尿病等都与肠道菌群密切相关。

脑肠菌轴与内分泌系统疾病

内分泌系统由内分泌腺和分布于其它器官的内分泌细胞组成,负责调节机体的生长发育和各种代谢,维持内环境稳定,并影响行为和控制生育。与脑肠菌轴相关的内分泌系统疾病主要有糖尿病、高血脂症、肥胖等。

脑肠菌轴失调会导致胃肠黏膜通透性改变、诱导肠道免疫及糖脂代谢出现异常,进而造成高血脂症、高血糖症。

研究发现,阴沟肠杆菌是可引起肥胖的细菌,在肥胖症患者肠道内阴沟肠杆菌的数量明显升高。降低肠道内阴沟杆菌的数量,肥胖症患者的体重明显下降。

肠道菌群是一个庞大且复杂的微生物群落,位于人体胃肠道生态系统中,作为人体内一个隐藏的内分泌器官,肠道菌群失调会导致代谢异常的发生,例如糖尿病、肥胖、代谢综合征等。越来越多的研究表明,肠道菌群与内分泌疾病的发生、发展息息相关,其中肠道菌群与糖尿病的研究最多,被广泛关注,而对于其他内分泌疾病与肠道菌群的相关性还认识不足。从内分泌各腺体角度总结和讨论当前的发现,以阐明肠道菌群在内分泌系统疾病发展中的作用及潜在的机制,可能会为疾病的治疗策略提供新的见解。

脑肠菌轴与循环系统疾病

循环系统是生物体的细胞外液(包括血浆、淋巴液和组织液)及其借以循环流动的管道组成的系统。与脑肠菌轴有关的心脑血管系统疾病主要有动脉粥样硬化、脑卒中等。

1、动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是冠心病、脑梗死、外周血管疾病的主要病理机制,也是这些疾病的主要病因。越来越多的研究表明,氧化三甲胺(TMAO)可能与脂质代谢导致的动脉粥样硬化有关,而TMAO的生成与肠道菌群的代谢密切相关。研究证实,肠道内的细菌在代谢胆碱和卵磷脂等物质时会生成三甲胺,而三甲胺在被肠壁吸收进入血液循环系统后,其在肝脏的最终代谢产物就是TMAO。血液中的TMAO能够促进血管斑块的形成,最终导致动脉粥样硬化。

2、脑卒中

脑卒中又称“中风”、“脑血管意外”,是一种急性脑血管疾病,是由于脑部血管突然破裂或血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病。研究发现,脑卒中患者与非脑卒中的体检者肠道菌群结构存在明显的差异,肠道菌群结构已经表现出了倾向于类似脑卒中患者肠道菌群失衡改变的趋势。

脑肠菌轴与生殖系统疾病

生殖系统是生物体内的与生殖密切相关的器官成分的总称。生殖系统的功能是产生生殖细胞、繁殖新个体、分泌性激素和维持副性征。

目前报道肠道菌群与生殖系统相关的疾病主要为多囊卵巢综合征(PCOS)PCOS是一种复杂的内分泌代谢综合征,其发病和病理过程与肠道菌群谱的改变存在重要的相关性。有研究分析了PCOS患者和正常排卵妇女之间的多项代谢组学差异,检测了PCOS患者血浆中的二甲胺,其水平升高提示 PCOS 患者的肠道菌群活性增加。

肠道菌群与睾酮的关系十分密切,睾酮作为一种雄性激素,对机体表现雄性性征及维持肌肉强度及质量、维持骨质密度及强度具有重要作用,与PCOS的发生关系十分密切,研究人员将成年雄性小鼠的肠道菌群移植到幼年雌性小鼠后,可使后者的睾酮水平升高,提示肠道菌群能够影响睾酮在机体内的生成。其次,肠道菌群与PCOS发病的关系还体现在其与胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎症的关系。

脑肠菌轴与呼吸系统疾病

呼吸系统是执行机体和外界进行气体交换的器官的总称。呼吸系统的机能主要是与外界进行气体交换,呼出二氧化碳,吸进氧气,进行新陈代谢;呼吸系统包括呼吸道,如鼻腔、咽、喉、气管、支气管以及肺,呼吸道是气体进出肺的通道。有报道与肠道菌群有关的呼吸疾病主要有肺部感染性疾病、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病等,其中肠道菌群与机体免疫系统间的关系问题是呼吸系统与肠道菌群间关系的关键。

1、支气管哮喘

支气管哮喘是呼吸系统的常见病、多发病,主要症状是发作性的喘息,气急,胸闷,咳嗽。其发病与多种细胞如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等和细胞组分参与的气道慢性炎症性有关,这种慢性炎症可以导致气道高反应性,出现广泛而多变的可逆性气流受限,导致反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状。

早期的临床研究报道产妇肠道菌群失调可以显著增加分娩婴儿患支气管哮喘的概率,提示菌群在肠道及气道的早期定植状况与儿童罹患支气管哮喘等变应性疾病的风险密切相关。同时多项研究发现,早期抗生素暴露导致的肠道菌群数量和结构的改变会使支气管哮喘等变应性疾病的发生风险增加。国内的一项临床研究发现,哮喘患者的肠道菌群在分子水平上发生明显改变,多样性显著降低,肠道菌群结构改变与哮喘病有关。

在一项针对婴幼儿哮喘的研究中,研究者发现哮喘婴幼儿粪便中专性厌氧菌双歧杆菌、乳酸杆菌的含量明显少于对照组,而大肠杆菌含量高于正常对照组;哮喘患儿血清中Th1细胞比例减少,Th2细胞增多,Th1/Th2比例减小;同时,对比分析发现肠道双歧杆菌与大肠杆菌比值与Th1/Th2比例呈正相关关系。以Th1/Th2失衡为主细胞免疫调节的异常是哮喘发病的重要机制之一,具有早期抗感染能力的Th1 细胞减少,而辅助B细胞生成免疫球蛋白的Th2细胞比例增加,Th2细胞分泌的IL-4 促进IgE的生成,分泌的IL-5和IL-8是嗜酸细胞和中性粒细胞的趋化因子,可延长嗜酸细胞在气道内的存活时间,这些均是哮喘发生、发展的促进因素。

2、慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿,可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭,与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。COPD的预后和后期死亡率与上述的TMAO关系十分密切,一项最新的研究发现,在随访6年内死亡的COPD的患者血清中TMAO的水平较生存者明显升高,预示着TMAO不仅是动脉粥样硬化及心脑血管疾病的生物标记物,也可能是COPD疾病恶化和进展的危险因素。

3、肺部感染性疾病

肺部感染性疾病即由病原微生物感染导致的呼吸道主要是下呼吸道肺部炎症性疾病。导致肺部感染的微生物主要有细菌、病毒、支原体、真菌等。其中肠道菌群与呼吸道的微生物感染有一定的联系,其机制主要是通过影响机体的免疫系统所致。给予小鼠A/PR/8/34(PR)流感病毒滴鼻,再通过选择性培养及实时PCR定量检测肠道内菌群变化,发现肠内分段丝状细菌(SFB),乳杆菌属/乳球菌属的数量减少,肠杆菌属数量增加,另外拟杆菌属、拟球梭菌属未见明显变化。肠道菌群失调会降低机体呼吸道的免疫防御,使呼吸道病毒更容易入侵机体。机体对流感病毒产生的固有免疫和适应性免疫都有赖于炎症小体的活化,而肠道菌群对TLR7的影响极有可能是维持基础活化中的重要一环。

脑肠菌轴与泌尿系统疾病

泌尿系统由肾脏、输尿管、膀胱及尿道组成。其主要功能为排泄,即机体代谢过程中所产生的各种不为机体所利用或者有害的物质向体外输送的生理过程。目前报道与肠道菌群相关的泌尿系统疾病主要为慢性肾脏病。

慢性肾脏病(CKD)是指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍,主要病因为各种肾脏疾病如原发性肾小球肾炎、高血压肾小动脉硬化、糖尿病肾病等。终末期肾脏疾病患者的粪菌与健康个体比较,短状杆菌、肠杆菌科、盐单胞菌科、莫拉氏菌科、涅斯捷连科氏菌、多囊菌科、假单胞菌科和发硫菌属的比例显著增加,乳杆菌科和普雷沃氏菌属的比例明显下降,另外,接受血透的终末期肾脏疾病患者比健康人群的肠道厌氧菌数目增多,尤其是肠杆菌和肠球菌增加100倍以上。慢性肾脏病患者需要限制钾离子摄入,进食水果和蔬菜受到限制,纤维素摄入减少,肠道内纤维素与蛋白质的比例失调导致可水解蛋白的梭菌及拟杆菌比例增加。同时由于肾功能下降,CKD患者肠道上皮主动分泌大量尿酸和草酸至肠腔内,取代了原有的肠道菌群能量来源,能量代谢的改变导致菌群结构的变化。CKD患者的肠道菌群失调可以进一步引起黏膜屏障的功能受损,有益物质如SCFA的合成减少,毒素分子水平增加,导致免疫失调,慢性炎症从而加速CKD的进展。

硫酸吲哚酚(IS)和对甲酚硫酸盐(PCS)是尿毒症血毒素的主要物质,分别由肠道菌群代谢色氨酸和酪氨酸产生。当机体肾功能下降,无法全部排泄IS和PCS时,血中毒素增加,增加的IS及PCS与慢性肾脏病患者的全因死亡率、心血管并发症以及血管病变有明确的相关性。研究表明,血清中PCS的水平升高是导致血液透析患者肾小球滤过率(GFR)下降和死亡的独立危险因素。同时IS通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,诱导肿瘤生长因子β及其信号转导蛋白Smad3表达、促进肾小管上皮细胞向间充质细胞的转分化,促进肾间质纤维化及肾小球硬化,从而加速CKD的进展。

另外,TMAO对动脉粥样硬化的促进作用也能影响到CKD的进展,当肾功能下降,排泄TMAO的能力下降,血TMAO浓度升高,导致机体动脉血管硬化及心脑血管并发症的发生,其中肾动脉粥样硬化也能加重CKD的进展。

肠道菌群失调诱导的免疫反应也能加速CKD的疾病进展。当CKD 患者的代谢废物不能经肾脏排泄而蓄积于体内,通过肠壁血管大量进入肠腔,引起肠道菌群种属、数量、定植部位的改变,病原菌及毒素穿过肠壁侵入肠系膜淋巴结、肝、脾及血液,激活全身免疫系统,促进其释放大量的细胞因子、炎症因子、氧自由基等细胞有毒物质,再次加重肠黏膜屏障本身的炎性损伤;氧化应激又可促进细菌和内毒素的移位,形成恶性循环。这种改变还可以活化组织巨噬细胞和其他免疫细胞,在肾脏及血管壁内产生促炎介质,活化沉默的疾病过程,发生炎症反应及其他相关的免疫损伤。

六、脑肠菌轴与中医基础理论

在古老的传统中医学中,神阙、丹田、任督二脉、小周天循环等与脑肠菌轴有着异曲同工的相似性。任督二脉在中医治疗中和道家导引养生上都备受重视。任脉连腹,督脉通脑,打通任督二脉,则八脉通;八脉通,则百脉通,进而能改善体质,保健养生。导引养生术的保健历史可以追溯到上古时代,至春秋战国时期。在《素问》、《灵枢》、《难经》三部经典中,都提到腹诊机理、腹诊分位、切腹定病、辨别虚实寒热、针刺疗法等内容。张仲景在《伤寒杂病论》创立的望、闻、问、切四诊合参辨证论治中,尤其重视腹诊腹证,使腹诊的证和治合为一体,形成诊疗体系,传至东洋也备受推崇。 《诊病奇侅》书中言:“腹为生之本,故百病根于此,是以诊病必候其腹,外证次之。”

中医文化源远流长,丰富多彩,中医理论中虽未明确提出脑肠菌轴这一概念,但在众多理论及临床实践中已经存在对于脑肠菌轴的描述及临床应用。中医强调整体观念,以藏象理论为核心,中医对于脑和肠的概念认识远超于现代医学单纯器官层面的脑与肠的认识。

近年来,现代医学对于脑肠菌轴的研究日益丰富,认为脑肠菌轴是将胃肠道和脑联系起来的双向信号调节系统,脑通过神经系统、自主神经系统,同时联合肠神经系统(第二脑)共同发挥对肠道系统的调节功能,而肠道通过通过神经内分泌系统、免疫系统等途径将信息上传于大脑,二者相互为用,彼此存在紧密的联系,共同构成人体脑肠菌轴的两极,在人体生理病理机制中均发挥非常重要的作用。

生理上的密切联系

1、经络相通

脑与肠之间存在广泛的经络联系,经络具有运行气血,联系脏腑,沟通内外的作用,脑居头部,位于人体上部,肠居腹部,位于人体下部,从经络循行上来看,其中手三阴经从胸走手,手三阳经从手走头,足三阳经从头走足,足三阴经从足走腹,手足六阳经交汇于头部,如《灵枢?经脉》载“大肠手阳明之脉,起于大指次指之端……上出于柱骨之会上、下入缺盆,络肺,下膈,属大肠;其支抵胃,属小肠;其支者,以缺盆循颈上颊,至目锐眦……至目内眦,斜络于颧"。《难经?四十七难》说“人头者,诸阳之会也”,这些经络上的自然联系奠定了脑与肠之间联系的坚实基础,同时经气周流全身,联系脑肠,不断进行物质信息的沟通。除了经络之外,尚有附属的经筋系统构成二者之间的联系,手阳明经筋“上额角,络头部”,手太阳经筋“连目外眦,上额,结于额角"。由此可见,脑与肠二者之间存在坚实的生理联系。

目前,有研究提示脑肠菌轴发挥作用的基础包括神经内分泌信号传导、免疫传导等方面,而学术界对于经络的作用形式也有从这些方面入手研究,且取得一定的进展,认为经络的内涵要更加丰富,构成了二者之间稳定而有效的联系,也为研究脑肠菌轴中脑与肠之间的作用机制提供了一个很好的研究思路。

2、生成充养

《灵枢?经脉篇》说“人始生,先成精,精成而脑髓生"。《灵枢-五癃津液别第三十六》“五谷之津液,和合而为膏者,内渗入于骨空,补益脑髓,而下流于阴股”。从脑的生成看,由先天之精髓所化,同时也受后天肠所产生营养所供养,方可发挥正常生理功能。广义运化系统包括胃、大肠、小肠等腑器,脾主运化,胃主受纳,小肠主津,大肠主液,最终精微营养物质的吸收是在肠腑中完成的,这样才可充养精髓,进而补益于脑。《素问-灵兰秘典论》“脾胃者,食廪之官,五味出焉。大肠者,传道之官,变化出焉。小肠者,受盛之官,化物出焉。”肠腑化物将所生精微营养物质通过经络周流布达全身,充养脑髓。脑肠菌轴互动过程中会分泌脑肠肽,其在调节胃肠道及某些全身性生理功能与病理变化中起着重要作用,对于人体食物的代谢营养物质的吸收都有助进作用。有学者认为后天脾胃所生成转输的精微物质是构成脑肠肽的主要内容,可以认为精微物质通过经络通道随气机升降浮沉疏布五脏六腑,发挥人体正常生理功能。

3、神明共统

中医理论中,“脑为元神之府”主司神明,为一身精神意识、感觉运动之主宰。为神寄居之所,其生理功能主要体现在主宰生命活动、主精神意识和主感觉运动等方面。五脏中心藏神主神明,“君主之官”,“五脏六腑之大主”,脑代心统神,同时

脏腑相应,心同时与小肠相表里,脑与肠属于广义神经系统。《素问?宣明五气论》曰:“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,肾藏志”。人体以五脏六腑为本,其中五脏又为根基,元神一分为五,各司五脏生理活动,以神统之。共同指挥,发挥正常功用,一统全身,这也是中医整体观念的体现。《灵枢?平人绝谷》曰:“神者,水谷之精气也”,阐述了“神”与“水谷”二者相互为用,神明共统的关系,同时间接证实了胃、大肠与脑的密切联系。

在脑肠菌轴中,神经系统通过中枢部及自主神经系统影响肠神经系统,进而同肠神经系统一起发挥合成和释放脑肠肽的作用。脑肠肽在不同的条件下可以不同的形式发挥信息传递的作用。同时当外部环境作用于肠神经系统时,通过脑肠菌轴反馈性地影响胃肠的活动。可以看出在脑肠轴菌中,肠所受调控的三级神经系统都有统一的调度,受调于最高神经系统。

人的精神、意识和情志活动以五脏精气为物质基础,精微营养物质通过经络为沟通途径来疏布充养脑髓,构成神机发挥功用提供的坚实基础,从而构成形神共统的一体观,充分体现了脑与肠二者关系的紧密之处。

脾与肠道菌群

中医学对人体脏腑生理功能的描述与认识虽然是建立在人体解剖学的基础上,但与现代医学从纯解剖的角度来认识人体是不一样的。中医对“脾”解剖形态的认识由《黄帝内经》而起,“脾与胃以膜相连耳,而能为之行其津液” (《素问?太阴阳明论》),后世《难经》《医贯》《类经图翼》等则对其进行的深入的描述,“脾重二斤三两,扁广三寸,五寸,有散膏半斤”(《难经?四十二难》)“脾其色如马肝赤紫,其形如马镰”(《医贯》)“脾……与胃同膜而附与其上之左,俞当十一椎下”(《类经图翼》)。这些古籍当中所提及的脾的大小、重量、色泽、形态、位置等与现代医学认识基本一致。因此 我们可以认为,在解剖学上中医学所说的“脾”与现代医学所说的“脾”是对应的。“形而下者谓之器,形而上者谓之道",相对于解剖而言,中医更加重视功能。《素问?六节藏象论》云:“脾胃大肠小肠三焦膀胱者,仓廪之本,营之居也,名曰器,能化糟粕,转味而入出者也……通于土气。”脾居于人身之中,与胃、大肠、小肠、三焦、膀胱等脏腑共通于土气,共同参与了饮食水谷的消化、吸收、排泄等过程,滋养五脏六腑四肢百骸以及皮毛筋肉等各个组织器官,为机体生理功能的正常发挥提供了物质保障,对抵御外邪发挥着重要的作用。若脾失健运,一方面可致机体的消化吸收功失常,使机体各脏器间平衡遭到破坏,出现腹胀、泄泻、便秘、食欲不振、消瘦及倦怠等症状;另一方面会引起肌肉不充,卫气虚弱,导致机体抗病防御功能的下降。以上这些症状,均可由肠道菌群失调或肠道菌群结构及功能的改变引起。

中医认为脾主运化,生气血,主统血,主肌肉四肢,主思,为后天之本,气血生化之源,与机体的消化吸收与免疫防御密切相关。按照现代医学理论,中医学中的脾不单是一个形态学的概念,而是多系统、多器官功能单位的概括。脾的功能包括消化吸收、水盐代谢、能量转化、血液、神经、内分泌、免疫及运动动多系统功能。在脾的功能中,主运化为其最重要的功能之一,是其他功能的基础。脾气虚常表现为脾主运化功能减退,如纳呆、便溏、腹胀等。所以,研究脾气虚本质,首先应从研究脾主运化着手。

研究表明中医脾与肠道菌群之间存在着密切的关系。在消化吸收方面,《素问?五脏別论》云:"夫胃、大肠、小肠、三焦、膀胱,此五者,天气之所生也,其气象天,故泻而不藏。此受五脏浊气,名曰传化之府,此不能久留,输泻者也。”脾的主要功能为主运化,包括了饮食水谷进入机体之后的消化、吸收、代谢及排泄等全部过程,为人体生命活动的基础。若脾胃运化失常,则众多消化道症状或疾病也随之而生,如腹泻、便秘、肠炎等,这些症状或疾病的产生必然会导致肠道菌群的失调。

便秘产生的原因通常与肠道菌群中的双歧杆菌有很大的关系。双歧杆菌是人体健康的指示菌,若肠道中有足够数量的双歧杆菌时,能产生乳酸和醋酸,促进肠道运动,连续不断的将排泄物推向肛门排出体外,不致引起便秘。但当某些因素作用于机体

破坏肠道菌群的生态平衡,肠道中的双歧杆菌等常住厌氧菌数量下降时,有许多难消化的寡糖在大肠中堆积,缺少双歧杆菌酵解,患者就会出现便,而便秘又会进一步加重肠道菌群的紊乱,形成恶性循环。

在免疫防御方面,脾与肠道菌群也有较为密切的关系。脾为人体运化水谷精微化生气血,滋养肌肉皮毛,充实卫气,增强正气抗病御邪的能力。若脾胃内伤,气血生化无源,肌肉皮毛不充,卫外失固,则内不足维持身心活动,外不能抗御外邪的侵袭,导致种种疾患。有人通过检测脾虚泄泻患者外周血的T淋巴细胞亚群,观察到脾虚泄泻组OKT1、OKT4、OKT8、OKT4/OKT8比值皆明显低于健康对照组,且有统计学意义。有研究人员通过动物实验证实,外周血T淋巴细胞的分化增殖能力下降,末梢血中T淋巴细胞总数、辅助性T细胞明显减少,抑制性T细胞相对增多,辅助性T细胞与抑制性T细胞比值异常,表明脾虚患者细胞免疫功能降低,免疫调节机制紊乱。有研究发现脾虚泄泻患者粪便中分泌性IgA增高,而静脉血中免疫球蛋白IgG、lgA、IgD的水平均低于正常健康组且有统计学意义,可能与机体消化吸收功能障碍,大量的食物残渣残留,以抗原形式刺激肠黏膜,使局部免疫反应加速。孙理军等取脾虚大鼠唾液腺做切片,观察大鼠唾液腺分泌型免疫球蛋白和唾液溶菌酶的含量变化,发现大鼠脾虚证的白细胞介素6、唾液溶菌酶增高,分泌型免疫球蛋白A降低,大鼠脾虚证与唾液免疫具有一定的关系。

综上所述,中医认为脾主运化,生气血,主统血,主肌肉四肢,主思,为后天之本,气血生化之源,与机体的消化吸收与免疫防御密切相关。按照现代医学理论,中医学中的脾不单是一个形态学的概念,而是多系统、多器官功能单位的概括。脾的功能包括消化吸收、水盐代谢、能量转化、血液、神经、内分泌、免疫及运动动多系统功能。在脾的功能中,主运化为其最重要的功能之一,是其他功能的基础。脾气虚常表现为脾主运化功能减退,如纳呆、便溏、腹胀等。所以,研究脾气虚本质,首先应从研究脾主运化着手。

应用现代理论对“脾气虚本质”的研究认为,脾气虚导致的脾失运化,与消化、免疫、神经、血液、内分泌、循环、泌尿等系统的重要指标改变密切相关。如在消化系统,脾气虚会引起胃肠运动功能的改变,如胃排空、肠运动的改变,胃肠内分泌功能如胃泌素、生长抑素、胃动素、胆囊收缩素、神经肽以及胃肠黏膜结构的改变。

脾作为中医中为人体提供物质基础的重要脏器,囊括了现代医学消化系统中的消化、吸收、排泄、免疫防疫等各项功能,而存在于小肠、大肠内的肠道菌群的平衡与失调直接反映了脾脏的功能状态。近年来,肠道菌群与脾的相互关系越来越受到人们的重视。但这种相互关系的研究尚处于探索阶段,大都通过现今较为成熟的技术手段检测药物干预脾虚证之后肠道菌群数量及性质的改变,对于脾脏功能失调所导致的其他证型的研究,尤其是气机升降失常引起精神疾病的研究较为缺乏。因此,加强对脾与肠道菌群关系及肠道菌群组成与结构多样化的研究,不仅有助于阐明肠道菌群功能及其之间的相互作用,更对从微生态学的角度来诠释中医学脾胃理论具有重要意义。

中医阴阳平衡理论与肠道菌群平衡理论

阴阳学说是中国古代的一种宇宙观和方法论,它渗透到医学领域后,成为中医学的重要理论基础和指导思想,借此阐明人体的生理功能、病理变化和疾病的诊断、治疗及预防的根本规律。中医认为人体的正常生命活动,是阴阳两个方面保持着对立统一的协调关系,阴阳相互对立、制约、促进、依存与转化中保持动态平衡状态的结果。肠道菌群学说认为机体内的微生态系统是正常微生物群与宿主和环境相互依赖、相互作用的统一有机整体,具有不同层次、不同环节的立体交叉网络结构,是物质、能量、基因流动的动态平衡,即所谓“肠道菌群平衡”,是正常微生物群与其宿主在不同发育阶段的动态的生理性组合。这种生理性组合构成的平衡若因某种外界环境因素影响一旦被打破,由生理性组合转变为病理性组合,即所谓肠道菌群失调,从而导致疾病的发生。由此可见中医的阴阳学说和肠道菌群平衡理论极其相似。

中医脾胃学说与肠道菌群

中医认为脾为后天之本,气血生化之源,与机体的免疫功能和营养状况密切相关。有人在对中医脾与消化道正常菌群的关系进行总结时指出,中医脾与消化道正常菌群之间存在着十分密切的关系。脾虚时消化吸收障碍,出现纳差、便溏、消瘦等,使机体各脏器间平衡遭到破坏,导致肠道菌群的失调,而菌群失调反过来加重脾虚,两者互为因果。通对脾虚腹泻和非脾虚腹泻患者粪便中的8种常见厌氧菌和需氧菌进行定量分析,发现脾虚腹泻患者菌群失调较非脾虚患者更严重。

中医扶正祛邪理论与肠道菌群

中医扶正驱邪的理论将一切能够致病的因子称为“邪气":外侵之邪和内生之邪;而把人体的抗病能力称为“正气"。疾病的过程,从邪正关系来说,是正邪斗争过程,正邪斗争的消长盛衰决定着疾病的发生、变化及其转归,邪盛于正则病进,正盛于邪则病退。

肠道菌群的平衡与失衡相似于中医的正气和邪气的转化。把中医学理论中“扶正祛邪"的概念用于肠道菌群学说中,概括为“矫正生态失衡、保持生态平衡、间接排除病原体”的肠道菌群调整观念,例如当菌群失调引起腹泻时可通过补充原籍菌以调整菌群紊乱,恢复其相对平衡,使原籍菌与外籍菌共生,从而止泻,达到扶正祛邪的目的。

病理上的相互影响

中医理论中,由于脑肠之间在生理方面存在密切的联系,脑肠二者之间的病理也是互相影响,具体关系可分为脑病及肠和肠病及脑等两个方面。临床上可以有效反应脑病及肠的表现就是中风后便秘是临床常见的卒中并发症,国内有学者报道,脑出血者便秘发生率均在50%以上。中风是临床常见疾病,主要病位在脑部,以猝然昏仆、不省人事、半身不遂、口眼歪斜及言语不利等为主要临床表现,发病率逐年升高,且具有较高的致残率和致死率。在诊疗中风病过程中,便秘作为一种常见的并发症,且二者之间存在一定的规律性,临床常见约40%~65%的病人发生便秘,其中尤以出血性中风急性期为多见。究其原因,考虑与以下因素有关,或为中风发病,神明失司,废而不用,正常的生理功能紊乱,或气机逆乱,升降失司,腑气不通,发为便秘,或为火热伤津,肠道燥化,濡养失职;或为脏腑气虚,无力推动,肠道怠缓,传导不力。可以看出,脑神失常,则易肠腑失控,传导失司,肠腑以通为用,腑气不通,冲逆犯上,又可影响神明。脑肠轴在二者病理机制之间发挥了十分重要的作用,临床有很多病理过程可以反应二者之间的联系,

综上所述,我们可以认识到中医角度下脑、肠、菌之间生理方面息息相关,其中经络联系是基础,同时精营养物质的加工和充养是保证,整个生理过程统一于神经系统,三者合而为一,在病理上也会互相影响,脑病及肠,肠病及脑,二者很好阐释了中医理论对脑肠菌轴的认识,也很好地体现了中医的整体观念。

七、中药复方与脑肠菌轴

中医药理论涵盖了脑肠菌轴的内容,包括阴阳学说、整体观、脏象学说、治“未病”等。而中医药与脑肠菌轴的关系研究涉及到相关理论、中药复方、单味中药等方面。中医药与脑肠菌轴关系的研究主要在筛选对正常菌群有促进生长作用的中药、药效学筛选、药物临床观察等方面,如肠道菌群失调、多器官功能不全综合征、胰腺炎、肿瘤、糖尿病、肝损伤、消化系统疾病、神经精神系统疾病、呼吸系统疾病、泌尿系统疾病等。

中药复方治疗疾病的机理可能就在于对疾病状态下的脑肠菌轴的调节作用,通过调整其失衡的状态,促进益生菌生长,抑制致病菌增殖,从而纠正业已形成的肠道菌群失衡,实现新的平衡,起到扶正祛邪的作用。中医药可以作为治疗肠道菌群失衡相关疾病、证的一个重要手段,应用于临床,服务于临床。而脑肠菌轴的研究可以为中药复方的研究提供一种新的视角,从局部到整体,从器官组织到整个生命体研究复方中药,为进一步探索中药复方的作用机理、中药效应与吸收分布和代谢的关系、有效成分、科学优化中药复方、临床合理应用中药复方提供新方法、新思路、新途径。

八、中药通过“脑肠菌轴”调节胃肠功能

在中医理论中胃肠疾病一般多归于“胃脘痛"“痞满积聚”等,数千年临床表明,中医药辨证施治治疗胃肠疾病具有独特的治疗作用和防治疗效,同时还能减轻甚至消除西药毒副反应的发生。中药单方及复方可使过度抑制或者亢进的胃肠功能恢复至正常状态,调节胃肠功能的同时,也对整个机体的其他脏腑功能起到良好的调节作用。其多以口服的形式进入体内直接作用于胃肠道,并通过脑肠菌轴进行对机体的调节,在小肠内与肠道菌群相互作用,肠道菌群参与中药有效成分的吸收、代谢和转化,对胃肠疾病等的治疗具有积极的临床意义。

调节脑肠肽

1、对胃动素的影响

胃动素是促进胃肠运动的激素,在1973年由Brown等首次发现,其主要的产生部位在小肠,参与食物摄入的调节。胃动素的血浆浓度在消化期间波动,刺激胃窦和胃底部收缩运动,促进胃肠平滑肌收缩,并调节移行性复合运动(MMC)。研究表明,高剂量山楂籽乙酸乙酯提取物可使糖尿病性胃轻瘫大鼠血浆胃动素(MOT)、胃泌素(GAS)恢复至正常水平,与正常对照组比较无统计学差异,提示山植籽乙酸乙酯提取物能有效调节血浆MOT、GAS等胃肠道激素而发挥促进糖尿病性胃轻瘫大鼠胃肠动力作用。

2、对胃泌素的影响

作为最早发现的胃肠肽,胃泌素在胃酸介泌、胰酶释放、胆囊排空、肠道运动和能量稳态等消化过程中发挥重要作用。胃泌素作为经典的肠道激素和强效神经递质,广泛分布于胃肠道、中枢神经系统和周围神经元。研究表明,左金丸对慢性不可预测轻度应激(CUMS)大鼠胃肠功能和抑郁行为的影响,发现左金丸能显著缓解CUMS引起的CAS和MOT含量的下降,并具有抗抑郁和胃肠调节的作用,提示左金丸的双向调节作用可能部分由脑-肠菌轴介导。

3、对胃饥饿素的影响

胃饥饿素于1999年发现",是由28种氨基酸组成的肽,主要由胃底的肠内外泌细胞产生,是目前已知的唯一一种促食欲或刺激食欲的肠激素,具有调节胃肠动力,控制胃酸分泌和保护胃黏膜的作用。研究枳壳低、高剂量煎剂对功能性消化不良(FD)大鼠的影响,采用半饥饿法、减尾法、刺激法、疲劳强迫运动法建立FD大鼠模型,比较各组间胃饥饿素的变化,结果显示低剂量麸炒枳壳可使胃饥饿素表达降低而使胃肠运动增强。

4、对血管活性肠肽的影响

血管活性肠肽(VIP)1970年首次发现的一种28个残基的氨基酸肽,最初从猪十二指肠中分离得到。VIP在胃肠道、免疫系统、内分泌系统、中枢和外周神经系统等多个器官系统的中发挥了众多重要作用,特别是在胃

肠道内,通过抑制胃泌素的释放来抑制胃酸的分泌,且对各种炎症性疾病如IBD有治疗潜力。研究显示,广藿香油对VIP的表达呈剂量依赖性抑制,并通过VIP-cAMP-PKA通路调节肠内水的运输,加速肠黏膜炎愈合,改善大鼠的体质量减轻、食欲不振、腹泻等症状。

5、对生长抑素的影响

生长抑素(SS)1973年首次从绵羊下丘脑中分离出来,作为一种抑制生长激素释放的因子,生长抑素是参与调节胃肠道功能的重要神经因子,可抑制胃泌素、胃酸和胃蛋白酶的分泌,抑制迁移的肌电复合体和胃肠蠕动。研究苍术麸炒前后作用于脾虚大鼠的差异,血清酶联免疫吸附试验和小肠组织逆转录聚合酶链反应显示SS及其mRNA表达水平显著升高,麸炒组苍术对SS水平的调节作用明显优于生苍术组,且苍术的疗效部分归因于消化酶活性和胃肠激素水平的改变。

调节肠道菌群

中药可以通过恢复与维持胃肠道菌群结构的平衡,达到调节胃肠道功能的目的。研究表明黄芪能显著增加布氏杆菌、梭状芽孢杆菌和双歧杆菌的丰度,改善肠道微生物群比例的失调,优化肠道微生物环境。五味子多糖可解除抗生素所致的肠道菌群失调,提高布劳特氏菌属、Intestinibacter属和毛螺菌属的相对丰度,减少瘤胃球菌属、瘤胃菌属和Erysipelatoclostridi.

um属的相对丰度,使肠道菌群环境接近正常。藿香正气口服液可促进有益菌的恢复并抑制致病菌的生长,从而对维持肠黏膜屏障功能及降低炎症反应等方面发挥疗效

调节“脑肠菌轴”

肠道菌群异常引起胃肠功能改变,胃肠道功能改变又反过来影响肠道菌群生存环境,导致菌群进一步失调。这一恶性循环进一步引起神经、免疫、内外泌与行为改变,进一步导致神经精神症状和胃肠疾病的恶化。通过分析山植及其焦香气味对高热量饮食引起的消化不良大鼠"脑肠菌轴"的影响,发现山楂及其焦香气味可刺微大鼠与消食相关脑区电位(下丘脑、嗅球、海马和黑质),同时可以影响大鼠胃窦和十二指肠组织平滑肌慢波,使肠道菌落丰度有所增加,调节肠道微生物群结构,表明"嗅觉通路-中枢系统(脑)-肠(胃肠激素、胃肠电)-肠道菌群”可能是改善食积症状的作用机制。

综上所述,肠道微生物这类特殊的菌群对机体肠道发生疾病有很大的诱因,其通过一条特殊途径"肠-脑-菌轴"来影响机体的大脑结构,导致肠道疾病的发生。近年来,各种基因测序及蛋白质测定技术发展迅猛,基于微生物特征和蛋白质激素等的多种研究方法为中药有效成分与“脑肠菌轴”的相互作用及作用机制研究提供了极大便利。肠道菌群与大脑之间的信息交流是通过脑肠轴之间的神经内分泌网络系统的双向调节并借助于各种神经递质、免疫信息等来实现的。传统中医理论强调从整体水平上认识机体,并在整体观的指导下对疾病进行辨证论治,从而实现对疾病的预防和治疗;而脑-肠-菌轴是在人体中有巨大的网络系统,是中药治疗疾病的潜在靶点。且高通量测序技术将有助于进一步阐明中药的药效物质基础以及“脑肠菌轴”介导的作用机制。

通过对中药治疗胃肠疾病的研究进行分析整理发现,其在中医整体观指导下的中药多成分、多靶点的协同作用,疗效更加确切,且不良反应较少,但以"脑肠菌轴"为途径的中药调节胃肠功能的作用机制的研究较少,关于中药调控脑肠之间的相互作用来影响肠道功能尚缺乏明确评估和剖析这些信号机制的证据,这极大限制了治疗胃肠疾病类中药的现代化发展。为此,应着手于对肠道微生物影响大脑功能机制的阐明,定量分析肠道微生物分泌的激素、神经递质和免疫因子等,同时在非临床研究的基础上开展分析肠道疾病患者群体中微生物组的组成结构发掘其与宿主之间的共代谢谱,以揭示肠道微生物紊乱时密切相关的大脑结构区域,以此不断完善中药防治肠道疾病的新思想。因此,深入探究中药与“脑肠菌轴”的相互作用的研究将有利于进一步闸释中药治疗胃肠疾病的作用机制,丰富中医药理论。

九、达立通颗粒与脑肠菌轴

达立通颗粒是由柴胡、枳实、木香、陈皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦槟榔、鸡矢藤、党参、延胡索、六神曲(炒)十二中药材经水提醇沉工艺提取制成的无蔗糖型中药复方制剂,具有清热解郁,和胃降逆,通利消滞的作用,用于肝胃郁热所致痞满症,症见胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹疼痛、口干口苦;运动障碍型功能性消化不良见上述症状者。

中医理论认为,针对运动障碍型功能性消化不良病机,治疗上宜在通利消滞、和胃降逆的基础上,佐以清热解郁之剂。另一方面,本病邪实为患,耗伤正气,此时若单纯运用行气消导之品,恐重伤脾胃之气,使正气日虚,邪气益盛,故处方设计时注意补虚健之品的配合。

在达立通颗粒处方设计时,根据中医药理论“腑气以通为用”的原则,方中大部分药味都具有调节胃肠功能、促进消化之功效,而且处方用药得到现代药理学的支持,所选的十二味中药的归经均与肝、脾、胃经有关,治以通利消滞和胃降逆之法,亦兼顾清热解郁和扶正之品的运用,在调节胃肠功能、治疗功能性消化不良方面疗效确切。在理论上可以用阴阳平衡、扶正祛邪、脾胃等中医学说和脑肠菌轴现代医学学说来解释达立通颗粒治疗胃肠疾病的作用机理,但缺乏实验证据。

为此,南昌弘益药业有限公司将与中国药科大学王广基院士团队合作,拟通过研究分析肠道内源性分子变化、肠内分泌细胞受体变化、肠道菌群、活性分子、中枢神经系统神经递质和内源性分子变化,探索达立通颗粒治疗胃肠疾病的作用机理,并结合中医药理论对研究结果进行分析解释。

肠道内源性分子变化研究

研究模型动物与达立通颗粒给药后肠道内容物、肠道组织中内源性分子、神经递质、肠道菌群的变化,探索模型动物肠道中内源性分子、神经递质、菌群的变化与胃肠菌病情关系以及达立通颗粒对上述分子、递质、菌群调节作用。

肠内分泌细胞受体变化研究

研究模型动物与达立通颗粒给药后肠道组织内分泌细胞中相关受体表达水平与肠道中内源性分子、神经递质变化的关系,评估达立通颗粒可能影响的受体、递质,探索达立通颗粒治疗胃肠疾病的作用靶点。

肠道菌群、活性分子研究

对比研究模型动物肠道菌群、内源性分子的异常变化与达立通颗粒调节作用的关系,确定重点菌系、关键分子,进行定植培养、调控或补充,采用伪无菌动物进一步研究和考察达立通颗粒对病理模型动物的影响与药效,明确与病理相关的肠道菌系、活性分子,为达立通颗粒作用机理研究提供依据。

中枢神经系统神经递质、内源性分子变化研究

研究模型动物与达立通颗粒给药后激动的主要脑区、脑区内源性分子、递质的变化,明确主要影响脑区、内源性分子、神经递质的变化,以及达立通颗粒的调节作用。探索达立通颗粒药物成分对中枢神经、神经递质的调节作用及相关药效机理。

 

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